气质与多巴胺基因的关系

气质与多巴胺基因早在一千余年前希波克拉德就提出了气质体液学说，气质的定义众多不一。Carey认为气质是个体对环境应答过程中伴有情绪表现的行为方式。Rutter认为气质是个体特定行为风格，它是简单的、无动机的、无意识的。Goldsmith把唤起应答和表达情绪的个体差异视为气质。儿童气质系统研究的先驱美国儿科医生Thomas和Chess认为气质是儿童对环境应答的行为方式，气质包括九个相互独立的纬度即：活动水平、节律性、趋避性、适应性、反应阈限、反应强度、心境、注意力分散度和坚持性，并根据这九个纬度的因素分析将其分为容易型、困难型和由慢到快型。Riese从激惹性、耐受性、自慰能力、活动水平、增强值方面描述新生儿和小婴儿的气质特征［1］。我国中科院张雨青认为气质是一个与人格的情绪、动机和社会方面相关的特质，主要是那些体质上的、与生俱来的个体的行为方面，即人格［2］。1气质的影响因素气质受遗传因素的影响，且具有相当的稳定性。双生子的研究显示单卵双生子的气质相关程度明显大于双卵双生子，其相关系数分别为0.76和0.56(P<0.01)。Polmin等从双生子的研究中发现人类的人格特性的遗传率在30%~60%之间［3］。Lewis研究发现从出生到2个月婴儿的再应性和睡眠中的活动保持相对的稳定性。Medoff等对404名1~4个月婴儿气质分析：1~2个月与3-4个月9个气质特征相关系数在0.42~0.76之间［4］。美国学者对187名3~7岁儿童进行气质评定，4年后对上述儿童气质再度评定，结果为除生物节律外，另8个气质特征相关系数在0.4-0.59之间。基于类似的研究，一些学者提出了气质持续性的假设，认为气质的持续性是由基因的特点所决定的。还有报道认为气质纬度与性别有关，即男性儿童倾向于积极心境，活动水平高，反应强度大，反应阈限低，注意广度和持久性差，女性则有相反的倾向［5］。环境可以和基因相互作用影响气质的表现。有报道认为母亲抑郁可对其新生儿产生负性影响，表现在婴儿从产前暴露在母亲的不平衡的生化环境中获得的行为、生理以及生化的调节异常，对刺激和唤醒调节的不充分。美国有研究发现孕期焦虑的母亲所生的婴儿气质以困难型居多，而困难型气质儿童在不利的环境影响下发生行为问题危险性较其他儿童大。Plomin等对领养子女及其相关人员气质进行了7年的随访发现：领养子女（0〜7岁）与生父间气质7年的平均相关系数为0.03,领养子女与未被领养的血缘同胞气质的平均相关系数为0.08,养父母与领养子女间气质的平均相关系数为0.12,认为领养子女与亲缘气质的差异是环境影响的结果［6］。有报道认为不同文化背景、经济条件的儿童气质存在差异。另外家长的行为、个性对子女的气质塑造也会产生很大的影响。2多巴胺受体Kebabian和Calne指出多巴胺受体分为D1和D2两类［7］。D1类包括D1和D5受体，它们具有非常相似的氨基酸结构，并且在被多巴胺激活后，均可兴奋腺苷酸环化酶。有研究以HSCH23390作为配体，应用放射自显影方法，观察到人类D1类受体分布最高浓度的脑区是：尾状核、壳核、苍白球内侧部和黑质，其次是杏仁核、乳头体和大脑皮层，再次是海马区、间脑、脑干和小脑；D2受体包括D2、D3和D4,也是具有共似的结构及可抑制腺苷酸环化酶。以HCV205502及3H螺派酮为配体，应用上述方法，观察到人脑组织中D2类受体分布最高的脑区为：尾状核、壳核、伏核和嗅结节，随后是黑质和致密斑，较低却仍有意义的是苍白球和海马的CA1和CA3,杏仁核显示非常低的密度，D2类受体几乎不存在于嗅结节、间脑、脑十、小脑和大部分的新皮层。人类的D1受体基因定位于第5条染色体长臂，D2受体基因定位于第11条染色体，D3受体基因位于第3条染色体，D4受体基因定位于第11条染色体。D1类受体具有细胞膜内第3个环肽链短和C端肽链长的特性；D2类受体则相反。研究人类的D2受体发现，在D2受体基因3!端未翻译部分有双等位基因TaqIA,即出现频率较少的基因A1（含310kb）和频率较多的基因A2（含130kb和180kb两片段；在其5!端第一个外显子密码处有一个双等位基因TaqIB,分别是一个出现频率332中国儿童保健杂志2001年10月第9卷第5期CJCHCOct.2001,Vol9,No.5较少和较多的基因B1（含459kb）和B2（含192kb和267kb两片段）；在其内含子6处有一个双等位基因，由T和G相互替代形成。有报道在含A1等位基因者的脑中多巴胺受体数量较少，中枢神经系统多巴胺能活动消失，而且正电子放射显像显示糖原代谢减少，对应激反应增强。研究人类D4受体发现，每一个D4异型均有不同数量的重复单位（定位于细胞膜内第3个肽链环），每个重复单位由16个氨基酸构成。约有60%的人类具有4个重复单位，称之为D44受体，D47约占14%,D42约为10%,其他异型约4%或更少，D4异型的比率依据于不同的种系有着超乎寻常的差异。并且在最常见D44和D47之间，已观察到其与其配体结合存在着生理的差异。多巴胺D4受体可能是非典型神经安定药的作用部位，主要在与认知和情感行为有关的大脑边缘区。3气质与巴胺受体基因对气质的研究主要采用量表、问卷，也有报道从心血管、免疫和神经内分泌领域研究儿童对环境刺激的不同应答方式。但是，究竟有多少基因、有哪些基因与气质有关？它们在不同个体中又有何不同？它们的产物又是如何与脑发育、环境和经验因素相互作用产生复杂的态度和行为呢？近年来国外有人开始了这方面的研究。多巴胺能系统参与大脑的应答，因而多巴胺受体基因成了注目的焦点，而多巴胺D4受体(D4DR)基因、D2受体基因(D2DR)又因为其生化结构、生理功能的特殊性而倍受瞩目。来自动物实验的研究证实猎奇行为与多巴胺相关。有报道认为D2DR、BH和DAT1与注意力缺陷多动障碍有关［8］。Joyce、Amlalric和Koob认为中脑边缘部分的多巴胺能系统参与了情绪的调节,D2受体与个性差异有关［9,10］。Ebstein、Benjamin、Noble等研究发现人的猎奇特性与D4受体基因有相关性［11,12］。也有报道并未发现D4受体多态性与猎奇行为的统计学上的相关性［13］。Y.Hill等应用MPQ(MulitidimensionalPersonalityQuestionnaire)和TPQ(TridimensionalPersonalityQuestionnaire)对酗酒者家族进行人格特性和D2和D4受体的连锁分析发现：D2和D4受体尤其是D2受体的多态性与MPQ中测量负性情感范畴的特性(负性情感活动、应激反应、情感上的疏远、攻击行为、健康)有关,TPQ中测量负性情感的伤害逃避也与D4和D2的受体位点有关［14］。目前在儿童这方面的研究较少。EbsteinRP等用NBAS(NeonatalBaehavioralAssessmentScale)测量2周大的新生儿的气质，通过多因素分析发现：D4受体多态性与四个气质有关的行为［定向力(orientation),运动组织(motororganization),状态范围(rangeofstate),状态调节(reglationofstate)］有显著相关性［15］;他们在对2个月大的婴儿的研究中发现；有长重复片段的D4受体等位基因的婴儿负性情绪(NegativeEmotionality)较少(P=0.005),受限制后的困扰较少(P=0.03)。那些5羟色胺转移子启动子是纯合的s/s型且缺乏长重复片段的D4受体等位基因的婴儿负性情绪最多，易受环境困扰［16］。Noble等人对洛山矶119名高一和高二的学生研究发现，那些携有出现频率较少D2受体等位基因单倍型且携有D4受体7个重复片段等位基因的人更易表现出无节制(extravagance)、紊乱(disorderliness)、喜群居(gregariousness)、固执(persistence),反之易表现出节制(reserve)、系统化(regimentation)、怕生(shynesswithstrangers)和犹豫不决(irresoluteness)。4展望虽然人们发现多巴胺受体基因多态性与某一些气质特性有关，但是，要从基因分子水平进行区分是复杂而困难的，即使有不少文献证实多巴胺系统与猎奇特性有关，但D2与D4受体基因多态性对这一气质特征作用仅10%,且目前对其他多巴胺受体基因如D1、D3、