婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治

婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏诊治陈同辛上海交通大学医学院从属新华医院上海市儿科医学研究所1-第1页

过敏流行病学趋势及婴儿期常见过敏原过敏发病机理过敏预防过敏预防总体提议

CMPA诊断和治疗内容

2-第2页过敏–全球性健康问题

过敏：位于全球疾病第六位，WHO哮喘：3亿特应性皮炎：～30%（2岁下列小朋友）

美国每年特应性皮炎医药费用：3亿6千4百万美元食物过敏发生率:4-6%小朋友中国和发达国家同样也呈迅速上升趋势3-第3页30%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%儿童哮喘与过敏

-国际流行病学研究4-第4页小朋友过敏人数急剧增加-1

近几十年西方工业国家小朋友特应性皮炎流行情况Elchenfield20235-第5页上海市0岁~14岁小朋友支气管哮喘患病率10年内上升了153%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁小朋友支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2023,20(3):146-149小朋友过敏人数急剧增加-26-第6页过敏性鼻结膜炎特应性疾病自然历程（根据Grab和Wahn1991年研究成果）早期阻断过敏历程非常主要！过敏历程食物过敏胃肠道症状特应性皮炎支气管哮喘食物过敏胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程早期症状7-第7页易造成过敏过敏原5种最常见过敏原(90%)其他

牛奶大豆小麦花生/坚果鸡蛋

牛乳是婴儿最常接触和致敏抗原大多数一般配方由牛乳改善而来8-第8页食物过敏交叉反应

同类食物交叉反应

对牛奶过敏,对羊奶、马奶也也许过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也也许过敏

不一样类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全9-第9页IgE诱导过敏简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）过敏机制:致敏阶段和发敏阶段无临床症状10-第10页过敏发生进展出生时遗传原因环境原因家族性遗传+卫生条件+++抗生素使用++免疫接种抽烟,污染无家族性遗传-卫生条件-传染性疾病生活在农村双歧杆菌Th2过敏Th1耐受Th调整11-第11页成熟肠道屏障不成熟肠道屏障大分子抗原肠道屏障功能不成熟12-第12页婴儿免疫应答不平衡出生后增强Th1优势和/或削弱Th2优势，有助于减低过敏发生Allergy过敏Th1Th2免疫系统早期训练益生菌合适百分比DHA/ARA异体食物蛋白Protection保护13-第13页过敏风险与遗传原因婴儿发生过敏性疾病风险与遗传史关系（Croner1992）14-第14页

母乳饲养低敏婴儿配方奶粉母亲(及婴儿)营养补充剂推迟婴儿引入固体食物时间：六个月后添

加辅食一级预防营养措施15-第15页母乳饲养—最佳过敏预防措施

具有分泌型IgA

与食物抗原结合，附着在肠粘膜表面，制止大分子抗原透过肠粘膜

母乳是低敏

同种蛋白质，不被婴儿免疫系统视为异种蛋白质

母乳能帮助诱导口服免疫耐受

母亲饮食中外来物质保存适度免疫原性，给婴儿免疫系统温和刺激双歧杆菌为主肠道菌群亦有助于口服免疫耐受建立16-第16页母乳饲养能够预防过敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳饲养显著减少特应性皮炎和呼吸道过敏发病率母乳饲养>6个月配方奶粉饲养年17-第17页母乳与过敏预防母乳饲养需至少4个月以上才会对预防过敏产生作用18-第18页“不能纯母乳饲养，怎么办？”

1749婴儿/母乳210完全母乳饲养1539母乳饲养+奶瓶O39

(2,5%)22转奶期发生过敏17母乳饲养期间即发生过敏9

完全母乳饲养8

母乳饲养+奶瓶产房过

敏Host,1988应选择低敏水解配方，越早越好！19-第19页母乳饲养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)营养补充剂推迟婴儿引入固体食物时间：六个月后添

加辅食一级预防营养措施20-第20页分子量大HighMolecularWeight致敏潜力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白质分子大小和致敏性免疫系统ImmuneSystem21-第21页如何减少蛋白质致敏性?加热处理---打断构象性抗原决定基

Heattreatment酶解处理---打断次序性抗原决定基

Enzymatichydrolysis22-第22页根据酶水解、超高温、超滤程度，可分为：

适度水解配方(pHF)：保存部分抗原性（致敏性）完全水解配方(eHF)：几乎没有抗原性（致敏性）根据蛋白质起源，可分为：

乳清蛋白或酪蛋白水解产物低敏蛋白水解产物23-第23页适度水解/完全水解不一样作用完全水解eHF适度水解pHF抗原减少诱导口服免疫耐受性预防致敏几乎无抗原无积极免疫反应治疗过敏24-第24页各试验组1周岁时致敏反应发生率(n=904)百分比Acceptedforpublication,JACI适度水解乳清蛋白配方可诱导口服免疫耐受25-第25页p=0.048p=0.004p<0.05p<0.02p=NSp<0.05p>0.05p>0.05适度水解乳清蛋白配方vs牛奶配方预防过敏研究特应性皮炎累积发病率26-第26页

母乳饲养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)营养补充剂推迟婴儿引入固体食物时间：六个月后添

加辅食一级预防营养措施27-第27页益生菌特点非致病性不会被机械消化过程所破坏不会被胃酸和胆汁消化能够粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落对宿主有一定益处TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2023;22:107-138.28-第28页厌氧菌，无活力，革兰氏阳性弯曲杆菌产酸：醋酸和乳酸pH=5.5时生长受抑不被肠道消化，在粪便中存在母乳饲养婴儿微生物群中大部分是双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb1229-第29页益生菌预防特应性皮炎KalliomäkiM.,etal.Lancet2023;357:1076-1079.KalliomäkiM.,etal.

Lancet2023;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P<0.05**30-第30页益生菌治疗特应性皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2023;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*31-第31页双歧杆菌安全性含双歧杆菌B.lactis

婴儿配方:

23年，30个国家15项临床试验，研究对象1800多名婴儿，半数接收了双歧杆菌B.lactis从出生开始给婴儿饲养含双歧杆菌B.lactis配方奶被以为是安全(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)美国FDA，欧洲EFSSA，法国AFSSA已经同意其使用于初生婴儿配方其用量和质量控制不一样于其他添加物32-第32页

母乳饲养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)营养补充剂

推迟婴儿引入固体食物时间：六个月后添

加辅食一级预防营养措施33-第33页

4个月前不添加固体食物4-6个月无研究6个月后存在争议APP提议（过敏高风险婴儿）延迟添加固体食物至6个月后

延迟高致敏食物引入至一岁后来固体食物引入与过敏预防有证据证明早期引入固体食物也许增加湿疹风险34-第34页

纯母乳饲养最少6个月

如不能母乳饲养或母乳不足，提议最少从出生至6个月使用适度水解配方6个月后引入固体食物

过敏预防总体提议35-第35页牛奶蛋白过敏（CMPA）

诊断与治疗陈同辛上海交通大学医学院从属新华医院上海市儿科医学研究所36-第36页在婴儿和低龄小朋友CMPA/I是最常见食物不良反应5%-15%小朋友存在着疑似CMPA/I症状发病率实际为2%-3%（激发试验成果）牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率37-第37页小朋友牛奶蛋白过敏和不耐受（CMPA/I）与特应性疾病临床过程1749婴儿（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似症状39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊CMPA/I78未确诊CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2–0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2838-第38页CMPA/I预后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2839-第39页CMPA/I预后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2840-第40页CMPA/I预后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2841-第41页Fig1疑似食物过敏患儿临床评定病史发病年纪、临床体现、饲养史、辅食添加时间、食物或其他原因所致有关症状、家族或个体特应性疾病史体格检查检查食物过敏体征、与有关疾病鉴别筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验诊断确定对照口服激发试验*必要行胃肠病学试验（内窥镜、组织学、炎性标识、胃肠动力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-58942-第42页牛乳蛋白过敏体现(CMPA)大多数牛乳蛋白过敏婴儿在1月龄之内出现症状大多数婴儿有二种或更多症状症状:呕吐,胃肠道症状:食用后最快1-2小时腹泻:食用后2-6小时Hostetal.,Allergy199043-第43页食物过敏:症状急性过敏综合征

!喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综合征咽/唇

/舌水肿/搔痒44-第44页特应性皮炎（AD）与CMPA/I单纯AD（平均年纪17.6m）:CMPA/I发生率37%（20/54例）1岁内CMPA/I小朋友:AD发生率40%-50%NovembreE.Allergy2023;56(Suppl67):105-845-第45页吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓呃逆，SANDIFER’S综合征

吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶腹泻，血便，鼻炎鼻粘膜充血，过敏症便秘，湿疹/皮炎血管性水肿，嘴唇水肿荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合征喘息睡眠障碍胃食管返流牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2023;110:972-8446-第46页16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿影响19例CMPA/I婴儿（平均年纪5月）：9例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓和激发试验：12/19不耐受一般婴儿奶粉47-第47页牛奶蛋白过敏婴儿肠痉挛胃食管返流症食物过敏婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘CMPA/I或食物过敏也许造成婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病婴儿经常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要深入明确婴儿肠道食物过敏机制和临床指标48-第48页最常为IgE识别:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在过敏原75%牛乳蛋白过敏患者对几个蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbuminß-lactoglobulin

-lactalbumin

-casein

-caseinß-casein

-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2023牛乳蛋白过敏原49-第49页体内、外过敏原检测皮肤点刺试验（SPT）：新鲜或完整CMP提取液血清特异性IgE水平检测：RAST斑贴试验（APT）：非IgE介导过敏反应食物激发试验：金标准50-第50页皮肤点刺试验（SPT）风团≥3mm，伴有皮肤潮红风团＞阴性对照风团3mm，且＞阳性对照风团50%风团≥8mm（牛奶蛋白过敏100%特异性）KarilaC.ArchPediatr2023;9(Suppl3):338–343；SporikR.ClinExpAllergy2023;30:1540-6；SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24.对IgE介导过敏反应检测何为阳性

?*SPT阳性代表机体已被致敏，临床尚并不一定过敏*敏感性高：＜3mm，95%可除外IgE介导过敏*特异性低：阳性反应对于激发试验预期不确定51-第51页RAST特异性IgE检测特异性强，敏感性差高阴性预测值低阳性预测值，一般不如皮肤试验敏感长处：SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24不受药品和过敏症状影响可排除皮肤假阳性成果用于严重皮炎不能做皮试者52-第52页CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589特异性IgE水平与激发试验存在有关性，可预测激发试验成果（95%）53-第53页诊断性食物激发试验（膳食回避和激发试验是诊断食物过敏金标准）激发之前首先应回避也许引发过敏食物或根据特异性IgE预期值确定是否性激发试验办法（CPMA）：先滴1滴在口唇（15min）然后改为口服，并逐渐增加剂量：0.5→1.0→3.0→10→30→50→100ml/30min结束后观测2hr无反应后250ml/d，连续1w以疑似症状是否再现为阳性54-第54页55-第55页对于牛奶过敏婴儿和小朋友必需有一种替代配方56-第56页预防牛乳过敏最新方案科学与消费者益处益处一级预防:“高风险婴儿”(长期预防)二级预防/治疗科学理论适度水解蛋白配方诱导免疫口服耐受完全水解蛋白配方避免激活肥大细胞应用适度水解蛋白配方(pHF)完全水解蛋白配方(eHF)57-第57页蛋白质水解片段完整牛奶蛋白pHFeHF氨基酸致敏性58-第58页作为婴儿唯一食物起源不能提供足够营养

(Vandenplasetal.,ArchDisChild,2023)另外,由于存在交叉过敏危险->不提议用于已被证明或怀疑为牛奶过敏婴儿食物过敏治疗大豆蛋白配方:没被改良哺乳动物和豆与米类奶制品也许致敏原牛奶过敏婴儿对大豆蛋白有过敏反应(Klemolaetal,JPediatr,2023)一般不提议使用于婴儿和小朋友59-第59页单纯母乳饲养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）诊断和治疗方案适用于儿科全科医师和初级保健机构医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2023,92(10):902-90860-第60页疑似CMPA临床评定：

临床体现、

家族史（危险原因）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA体现为下述一种或多种症状：胃肠道：频繁反流、呕吐、腹泻、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹)、血便、缺铁性贫血皮肤：特应性皮炎全身：连续性不适或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）最少连续3d/w，连续连续＞3w其他：少见61-第61页疑似CMPA临床评定：

临床体现、

家族史（危险原因）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA继续母乳饲养：但母亲膳食回避：不摄入CMP2w（伴有特应性皮炎或过敏性结肠炎者应达4w），同步补充钙剂，不食用鸡蛋症状有改善症状无改善母亲恢复正常膳食（可继续母乳饲养）和（或）考虑其他（过敏）诊断62-第62页疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA继续母乳饲养，但母亲膳食回避症状有改善症状无改善重新摄入CMP症状再现：母亲继续膳食回避补充钙剂症状未再现：重新摄入鸡蛋并随访观测转奶后应食用eHF，并且固体食物中不含CMP，连续年纪到9~12m大小，但连续时间最少需＞6m63-第63页疑似CMPA临床评定：

临床体现、

家族史（危险原因）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA体现为下述一种或多种症状：胃肠道：由于腹泻或反流、呕吐所致发育不良，拒奶、中到大量便血所致血红蛋白减少，蛋白丢失性肠病皮肤：重度特应性皮炎伴发育不良由儿科专科医师进行诊治，同步母亲应膳食回避（无CMP）并补充钙剂64-第64页牛奶配方奶粉饲养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）诊断和治疗方案适用于儿科全科医师和初级保健机构医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guide