剂量密集化疗在乳腺癌的运用

剂量密集化疗

在乳腺癌利用.第1页化疗发展里程90年代80年代70年代50年代40年代氮芥应用于淋巴瘤顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学生物反应调整剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持甲氨喋呤等用于血液肿瘤，小朋友急淋短暂缓和辅助和新辅助化疗概念形成2.第2页化疗发展里程21世纪分子靶点药品、免疫治疗3.第3页紫衫类CMF方案化疗蒽环类方案无化疗化疗+曲妥珠单抗1970s4.2%获益1980s4.3%获益2023s5.1%获益20236%获益辅助化疗在过去40年对患者总生存改善情况化疗连续地改善了早期乳腺癌预后，在早期乳腺癌治疗中扮演了非常主要角色.第4页传统化疗理论基础——完全杀灭概念A治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗主要理论基础B抗癌药品杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”：每次只能杀伤一定百分比而不是一定数量肿瘤细胞，因此需要多程治疗才能杀灭肿瘤C临床上完全缓和不等于治愈.第5页传统化疗给药模式最大耐受剂量（MTD)较长给药间隔（一般是三周）多周期给药传统化疗方案是围绕毒性药品损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计。首剂化疗后第9或10d，可见白细胞与血小板减少，于第14-18d达最低点，到21d显著恢复。这就是传统三周给药方案根据。伴随G-CSF应用于临床，处理了骨髓毒性问题，剂量密集疗法(dose—dense)用于临床。.第6页GS01-1

增加辅助化疗剂量强度：EBCTCGmeta分析*EBCTCGLancet2023.第7页研究背景早期乳腺癌接收蒽环及紫杉为基础联合辅助化疗可减少乳腺癌死亡率约1/3*细胞动力学模型显示，增加细胞毒化疗药品剂量强度也许提升疗效*EBCTCGLancet2023.第8页增加剂量强度三种方式每个化疗周期使用高剂量药品缩短化疗周期之间间隔采取序贯给药，不采取同步给药药品剂量以每七天mg/m2评定

NortonL.SemOncol1997.第9页NortonL.SemOncol1997传统剂量递增及剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型.第10页虚线代表对A治疗敏感细胞实线代表对B治疗敏感细胞NortonL.SemOncol1997交替和序贯剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型.第11页CALGB9344：

A60C≈A75C≈A90C，

AC方案未见剂量依赖关系LN阳性EBC(n=3121)A:60mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:75mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:90mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×465%vs64%vs64%74%vs75%vs73%蒽环类：在标准剂量基础上提升剂量未见显著获益.第12页剂量密集（2周）与标准（3周）相同化疗药品和剂量：7项研究，10004例化疗存在某些差异：5项研究，5508例序贯（3周）与同步（3周）每组采取相同药品：5项研究，9644例所用药品存在某些差异：1项研究，1384例序贯（2周）与同步（3周）所用药品存在某些差异：6项研究，6532例有关剂量强度研究13.第13页研究办法25项研究可提供个人患者数据，涵盖了31项有关研究中94%女性患者（34122/36292）主要成果为标准logrank法分析乳腺癌复发和死亡.第14页2周（剂量密集）vs3周相同化疗药品.第15页2周vs3周化疗：所有研究

（包括5项分组中药品方案不一样研究）.第16页序贯（3周）vs同步（3周）化疗.第17页序贯（2周）vs同步（3周）化疗18.第18页所有25项剂量密集及序贯研究汇总分析.第19页汇总分析.第20页汇总分析：不一样ER状态复发.第21页结论缩短化疗周期间隔时间及蒽环和紫杉序贯化疗可减少乳腺癌复发和死亡ER阳性和ER阴性患者复发率减少程度相同，且其他肿瘤特性和患者特性等有关原因对复发率无显著性差异剂量密集化疗未增加无复发死亡（全程或化疗期间）.第22页CALGB9741

ARandomizedTrialofDose-DensevsConventionallyScheduledandSequentialvsConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancerCitronM,eral.JClinOncol.2023;21:1431-1439.第23页研究背景Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多肿瘤细胞通过缩短给药间隔时间，能够使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药品中，使细胞内生长信号受到更大程度影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达成最大程度细胞杀伤作用24.第24页主要终点：无病生存率（DFS），是从研究入组直至局部复发，远处复发或无复发死亡（以先发生者为准）进行测量。次要终点：总体生存（OS），是从研究开始到任何原因造成死亡时间。.第25页试验设计LN阳性EBC(n=2023)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4q2×4剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-1439.第26页试验设计10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-143927.第27页10.CitronML,etal..JClinOncol.2023;21:1431-143928.第28页29.第29页30.第30页毒副反应31.第31页结论CALGB9741研究表白，对淋巴结阳性乳腺癌患者，剂量密集方案化疗（2周1次），较常规间隙方案（3周1次）疗效提升，紫杉醇剂量密集方案较标准紫杉醇3周方案显著改善DFS和OS由于密集化疗预防性使用G-CSF，中性粒细胞降至0.5×109/L（IV度粒缺）百分比更少无论AC序贯还是联合，加入紫杉醇剂量密集方案都显著优于常规3周方案.第32页E1199

Long-TermFollow-UpoftheE1199PhaseIIITrialEvaluatingtheRoleofTaxaneandScheduleinOperableBreastCancer11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-6033.第33页研究背景临床前研究以为，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；单周紫杉醇比三周紫杉醇更有效在晚期乳腺癌3期临床研究中，3周多西紫杉醇和单周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在辅助治疗中疗效34.第34页主要终点：无病生存（DFS），复发、对侧乳腺癌或死亡次要终点：总体生存（OS）.第35页试验设计LN阳性EBC(n=5052)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:80mg/m2ivd1q3×4q1×12A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1D:100mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1D:35mg/m2ivd1q3×4q1×12.第36页11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案无病生存获益更优37.第37页11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案总生存获益更优38.第38页11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-60安全性39.第39页11.JosephA,etal.JClinOncol.2023Jul20;33(21):2353-6040.第40页结论在整个人群中，AC序贯紫杉醇周疗和3周方案相比，单周紫杉醇治疗显著改善DFS，小幅改善OS，单周紫杉醇和3周多西他赛疗效相称对于三阴性乳腺癌，最有效紫衫类方案是紫杉醇周疗，23年DFS从59%提升至69%，23年OS从66%提升至75%41.第41页MA.21

Cyclophosphamide,Epirubicin,andFluorouracilVersusDose-DenseEpirubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelVersusDoxorubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelinNode-PositiveorHigh-RiskNode-NegativeBreastCancerJClinOncol28:77-82.©2023byAmericanSocietyofClinicalOncology

42.第42页研究背景CEF和AC-T都是含蒽环类乳腺癌化疗方案，不过很少有研究对二者做过直接比较比较强化密集剂量EC-T和标准CEF和AC-T疗效差异43.第43页主要终点：无复发生存（RFS），复发或死亡次要终点：总体生存（OS）、毒副反应、生活质量.第44页试验设计剂量密集化疗组加用集落刺激因子+EPOLN阳性EBC(n=2104)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4E:120mg/m2ivd1C:830mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q2×6q2×4E:60mg/m2ivd1,8C:75mg/m2po

d1-14F:500mg/m2ivd1,8q4×6.第45页P=0.001(stratified)CEFEC-PAC-P2yr4yr46.第46页47.第47页.第48页.第49页结论对于高危可手术乳腺癌患者，在提升无病生存方面，CEF或密集型EC-T方案显著优于AC-T方案EC-T和CEF3年RFS均优于AC-T，EC-T和CEF两组事件数尚不足比较高剂量密集型蒽环类方案，能够增加获益，毒副作用并没有显著增加不良事件：CEF心脏毒性高于另外两组；三组发生白血病百分比没有显著差异；含紫杉两组方案发生神经病变百分比高于CEF；EC-T和CEF组血液学毒性显著高于AC-T50.第50页AGOphaseIII

Ten-yearresultsofintensedose-densechemotherapyshowsuperiorsurvivalcomparedwithaconventionalscheduleinhigh-riskprimarybreastcancer:finalresultsofAGOphaseIIIiddEPCtrialAnnalsofOncology29:178–185,2023

51.第51页研究背景广泛腋窝淋巴结转移原发乳腺癌患者接收常规辅助治疗后往往预后不良，临床医生在始终在尝试变换化疗药品、变化剂量强度等办法更加好地处理这一问题根据对数细胞杀灭模型，一定剂量抗肿瘤药品一般能够杀伤一定百分比肿瘤细胞，不论细胞数目有多少。根据该模型，更高地化疗剂量理应有效52.第52页主要终点：无事件生存（EFS），事件定义为：局部复发/远处转移、发生对侧乳腺癌、第二原发肿瘤、全因死亡。次要终点：总体生存（OS）、毒性、生活质量.第53页试验设计剂量密集化疗组加用非格司亭±α-红细胞生成素LN阳性（＞4枚）EBC(n=2023)E:90mg/m2ivd1C:600mg/m2iv

d1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4E:150mg/m2ivd1P:225mg/m2iv

d1C:500mg/m2ivd1q2×3q2×3q2×3AnnalsofOncology29:1