肝移植术后的免疫抑制治疗

肝移植术后免疫抑制治疗南方医院肝胆外科林建华第1页主要内容1.为何术后需要免疫抑制治疗？2.主要免疫抑制剂介绍。3.主要治疗方案。第2页为何肝移植术后需要免疫抑制治疗？自限性识别理论：机体免疫反应主要在胚胎发育晚期形成，此期间内所接触抗原均会被冠以自体标识而被耐受，而没有冠以此种自体标识抗原，均会被以为是异己而激活免疫反应。取得性免疫耐受：

在此期间若导入任何外来抗原都将诱导特异性免疫耐受，出生后不再会对该抗原发生免疫反应。排斥反应：

肝移植排斥反应是由于受者免疫系统识别供肝同种异体抗原所引发一系列免疫反应，最后造成移植肝功能丧失。第3页超急性排斥反应慢性排斥反应急性排斥反应排斥反应类型第4页超急性排斥反应

超急性排斥反应可在移植术后数分钟至数小时内发生，有人称之为“手术台上排斥反应”，一般是由于受者体内存在针对供者特异性抗原预存抗体。移植肝再灌注后，抗原抗体迅速结合，激活补体，引发级联反应，造成移植肝微血管系统内广泛血栓形成，移植肝迅速被破坏。第5页急性排斥反应急性排斥反应（多数在术后5～15天）是受者T淋巴细胞识别了供者同种异体抗原，T淋巴细胞发生活化、增殖、分化，引发一系列免疫反应及效应机制，最后破坏移植肝。急性排斥反应主要损害肝脏Glisson鞘内构造，即其靶细胞主要为肝内胆管上皮细胞及肝内肝动脉和门静脉分支血管内皮细胞。

病理学体现主要有：1、汇管区炎性细胞浸润；2、门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症；3、胆管炎症和损伤。急性排斥反应主要损害血管内皮及胆管上皮细胞一般解释是胆管上皮及血管内皮等靶细胞表面富含MHC（主要组织相容性复合物）Ⅰ和MHCⅡ类抗原分子，而肝细胞表面只体现少许MHCⅠ类分子，而无MHCⅡ类分子体现。T细胞反抗原识别主要依赖于MHCⅡ类分子/抗原肽/TCR（受者T细胞受体）三聚体形成，因此早期多累及血管内皮及胆管上皮细胞。第6页慢性排斥反应

慢性排斥反应可由于数次急性排斥反应所致，也可与急性排斥反应无关，通用名称是“胆管消失综合征”或“胆管消失排斥反应”。主要体现为进行性肝内小胆管破坏，尚有肝动脉二、三级分支内膜下泡沫样巨噬细胞进行性浸润，从而造成泡沫细胞型或阻塞性动脉炎。第7页CsA在回肠部位迟缓地被吸取，吸取不完全，需胆汁乳糜使其自载体中分离出来。

CsA在下列情况吸取减少：胃排空减慢、胆汁分流、胃肠蠕动增加或胰腺外分泌减少。CsA生物利用度差异很大，一般为5％～90％，平均40％，平均血药浓度达峰值时间为3.8小时（1～8小时）。环孢素A第8页环孢素ACsA大部分分布在血液外组织中。CsA在血液中，血浆含33％～47％红细胞含41％～59％淋巴细胞含4％～9％粒细胞含5％～10％血浆中，90％药品与血浆蛋白结合，其中大部分为脂蛋白。因此，在监测CsA浓度时应注意区分全血浓度和血浆浓度。第9页CsA主要经胆汁和粪便排泄，很少经尿排出（<6%），几乎所有药品都以生物转化代谢物形式排泄，很少以主药形式排泄。代谢物可经肠肝循环再吸取，主药再吸取甚少。CsA排泄半衰期为6.4～8.7小时。环孢素A第10页环孢素A肾毒性：主要发生于肾移植病人中，肝移植中较为少见。肝毒性：发生率为10％～50％，肝对CsA较肾更为敏感，22％病人在接收CsA静滴后立即产生肝毒性。内分泌系统影响：少数病例可造成高血糖，但不伴有酮症及酮尿症。正常剂量CsA对胰岛细胞功能不会产生显著影响，因此，不会引发糖尿病。循环系统影响：少数可引发高血压，其程度随时间延长而逐渐削弱。神经系统并发症：最常见是双手震颤、手足麻木和刺痛。第11页FK506（普乐可复）吸取：主要吸取部位在小肠，吸取过程与CsA相同，不过，FK506吸取并不依赖胆汁。分布：体内分布浓度从高至低依次为肺、肝、心、肾、胰和脾。其浓度均超出血浆浓度。排泄：代谢主要场所在肝脏，只有不到1％药品以原型排出，主要经胆汁和尿液排泄。半衰期为3.5～40.5小时，平均为8.7小时。第12页FK506（普乐可复）肾毒性：与CsA肾毒性十分相同。肝毒性：较少。个别可引发原发性胆汁性肝硬化，伴血清胆红素升高，组织病理学检查显示有胆管坏死和肉芽肿反应。致糖尿病作用：原理尚不清楚。伴随用量减少病情可逐渐减轻。神经系统毒性：可引发头痛、震颤、癫痫、失眠等。总发生率高于CsA。第13页肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是临床上最常用免疫抑制剂。临床应用剂型有：强地松、强地松龙、氢化可松、甲基强松龙等。可松、强地松只有在肝内转化为氢化可松和强地松龙方可生效。因此，肝脏功能不全患者宜使用氢化可松和强地松龙。甲基强松龙也必须经肝脏转化才能生，不过，它有多种代谢产物具有生物活性，从而延长了甲基强松龙半衰期。第14页肾上腺皮质激素效价比：20mg氢化可松相称于5mg强地松龙（或强地松）、4mg甲基强松龙。

免疫抑制机理：糖皮质激素对免疫反应许多步骤都有抑制作用。常见并发症：①、肾上腺皮质激素功能亢进症：包括水、钠储留，糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱等。②、中枢神经系统兴奋性升高：可体现为欣快、激动、失眠等。③、影响伤口愈合及诱发或加重消化道溃疡。第15页骁悉（MMF，霉酚酸酯）是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂，可一种鸟嘌呤核柑酸典型合成途径。替代了硫唑嘌呤治疗。

口服不受食物影响，不需浓度监测。

无肝肾毒性，无骨髓抑制，不引发高血压和糖尿病。第16页抗淋巴细胞球蛋白多克隆抗淋巴细胞球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白ALG、抗胸腺细胞球蛋白ATG、抗T细胞球蛋白ATG、抗胸腺细胞血清ATS。单克隆抗淋巴细胞球蛋白：OKT3第17页以CsA为主联合方案骁悉(MMF)：3-6月后可考虑停用。肿瘤患者骁悉使用时间可合适缩短。第18页术后早期以静脉连续输注为主，5mg/kg/d（根据血药浓度调整用量），血药浓度谷值（口服前）保持在500-600ng/ml。改为口服后10mg/kg/d（根据血药浓度调整用量）各期血药浓度谷值：术后1月内400ng/ml；术后1-3月300-400ng/ml；术后3-6月250-300ng/mg；术后6月-1年150-200ng/ml；术后1年后来100-150ng/kg。另外，目前也提倡C2（即服药后两小时血药浓度）检测，术后前6个月为1000ng/ml，6-12个月800ng/ml，12个月后600ng/ml。第19页以FK506为主联适用药方案骁悉(MMF)：3