SNRI 治疗抑郁障碍的优势

谢建文广东省佛山市第三人民医院心理科

SNRI治疗抑郁障碍的优势SSRISNRI片子特点欢迎指导作为临床医生最需要知道新药的特点,特别是和其他抗抑郁药物的区别究竟在哪里?片子力图将复杂,深奥的问题简单化,图像化,把度洛西汀特点,尤其是与其他药物的区别描述清楚内容尽量贴近临床,对临床医生用药有参考价值抗抑郁药的单胺假说

不同的抗抑郁药其结果均影响着5-HT,NE,DA

`..\..\..\SSRI动画\NT全貌.exe

..\..\..\SSRI动画\单氨NT.exe

..\..\..\SSRI动画\基本点位与再摄取.exe三环抗抑郁药的作用机制

阿米替林,氯丙咪嗪,丙咪嗪头晕低血压ⅩⅩM1

口干、便秘视物模糊H1肥胖嗜睡ⅩⅩⅩ抗抑郁抗焦虑NE5-HT脏药SSRI的作用机制

Ⅹ阻断5-HT再摄取有选择性5-HT受体亚型兴奋无选择性恶心胃场道不适性功能障碍焦虑、激越抗抑郁抗焦虑5-HT干净药5-HT再摄取的抑制能力比较

（不同研究资料的数据和排名略有差异）Preskern1996年5-HT再摄取的抑制能力比较

（不同资料的数据和排名略有差异)

(Ki常数经过数学模型处理,转换后数值越大代表能力越强）1、帕罗西汀8002、舍曲林3413、氟西汀1204、西酞普兰865、氟伏沙明45

2001年度洛西汀艾司西酞普兰SSRI的NE的再摄取的抑制能比较1、帕罗西汀2.52、氟西汀0.413、舍曲林0.244、氟伏沙明0.0775、西酞普兰0.025

度洛西汀艾司西酞普兰SSRI的选择性比较(5-HT/NE)

（不同资料的数据和排名略有差异）1、西酞普兰86/0.025=35002、舍曲林341/0.024=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕罗西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300

度洛西汀9艾司西酞普兰7100异构点位基本点位艾司西酞普兰西酞普兰无抑制×××√√√艾斯西酞普兰艾斯西酞普兰的主要药理学指标

人体单胺递质亲和力Ki常数,数值越小代表能力越强

某些SSRI”老药”经过不断深入研究,

其”新”机制陆续被发现和认同氟西汀氟西汀NDDI(NEDADisinhibitor)脱抑制的作用机制

佶抗5-HT2C间接促进PFC的NEDA的释放

ⅩⅩ解除GABA神经元的抑制ⅩⅩ激活内在动力单作用抗抑郁药物的优势与缺点缺点：1、靶向作用单一，部分患者因5-HT转运蛋白遗传变异而无效,而这种变异医生无法预测.2、由于靶向作用单一，对一些与NE或DA相关的抑郁症状效果不满意，残留症状常见。3、首次应用SSRI治疗医生有点”碰运气”、对疗效的感觉不”塌实”.特别是伴严重自杀倾向的重型患者。4、对首次SSRI治无没效的患者，换用另一种SSRI时仍属于再一次“碰运气”。5、有效率和双作用药物相似,但在治愈率方面差于双作用药物(见英国NICE抑郁临床指南)。优势1、靶点作用单一，副作用相对较小，依从性较好。2、过量较安全SNRI的作用机制

文拉法新度洛西汀ⅩⅩ抗抑郁抗焦虑NE5-HT性功能障碍焦虑、激越恶心胃场道不适体外抑制5-HT/NE再摄取能力比较

抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM)神经递质再摄取抑制能力(Ki,亲和力)。Ki是化合物与转运体亲和力的倒数。因此，Ki数值越低代表更高的亲和力。BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普兰文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.5

0.28820.811.20.8

5-HT30帕罗西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29

度洛西汀改良版阿米替林???阿米替林34.54.338前额叶皮层(PFC)NE再摄取与DA释放的关系SNRI对DA影响的

间接作用机制SNRI对DA影响的

间接作用机制前额叶皮层(PFC)NE再摄取与DA释放的关系正常状态DA扩散范围受NE影响NT再摄取阻断NE增高NE增加扩散(33%)NT再摄取阻断NT增高DA增高DA增加扩散(33%)SNRISNRI机制不仅是双作用

1、可以直接抑制5-HT、NE的再摄取。2、间接提高PFC的DA。

可以说,

SNRI至少是2.5作用的,甚至可以说是”三作用”的多靶向抗抑郁剂.

2.5作用抑郁症状与对应脑回路失调前额叶皮质PFCPrefrontalCortexl图文STAHL中文翻译黄异

SNRI能间接提高PFC的DA这一特性对改善患者认知症状和内在驱动力恢复比SSRI更有利,尤其是对于老年患者.

疲劳冷漠/兴趣丧失认知老年STAHL

EssentialPsychopharmacology

第三版2008-5SSRIVSSNRI多靶向VS单靶向

有何优势???近年关于抑郁症状与单胺NT关系的一些观点的演变不同的NT与人的心理活动的关系

（以往一般认为）

5-HT情绪症状NE—认知功能,信息整合DA内驱力,奖赏,愉快感抑郁症的单胺假说不同的单胺神经递质可能扮演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631不同的抑郁症状与不同的NT的关系

（最近观点）抑郁心境冷漠/兴趣丧失睡眠障碍激越/迟滞疲劳犹豫不决(执行障碍)内疚/无价值感体重/食欲改变自杀抑郁心境睡眠障碍与5-HT,NE,DA有关的抑郁症状激越/迟滞主要与NE、DA有关的抑郁症状冷漠/兴趣丧失疲劳犹豫不决(执行障碍)主要与5-HT有关的抑郁症状内疚/无价值感体重/食欲改变自杀抑郁症状与不同NT的关系3335-HT5-HTNEDA5-HTNEDA5-HTNEDA5-HT5-HTNEDANEDANEDA在改善冷漠\兴趣丧失,疲劳，犹豫不决等主要与NE、DA有关的症状方面，SNRI比SSRI有着更优势的作用机制疲劳冷漠/兴趣丧失犹豫不决(执行障碍)应用抗抑郁药物治疗而

未痊愈患者(占2/3)的残留症状抑郁心境自杀意念精神运动迟滞很常见失眠疲劳/疼痛注意集中困难兴趣缺乏少见大部分残留症状与NE,DA有关大部分是躯体症状SNRI增强NE对疼痛抑制的作用ΘΘΘΘ下行NE投射通道疼痛信号SNRI增强NE胃痛背痛肌肉关节痛疼痛信号被抑制为什么SSRI效果不好度洛西丁vs文拉法新当今中国市场上2个真正的传统分类的（5-HT+NE）双作用药物(SNRI)体外抑制5-HT/NE再摄取能力比较

抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM)神经递质再摄取抑制能力(Ki,亲和力)。Ki是化合物与转运体亲和力的倒数。因此，Ki数值越低代表更高的亲和力。BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普兰文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.5

0.28820.811.20.8

5-HT30帕罗西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29

度洛西汀无论是5-HT，NE的作用能力都远强于文拉法新。文拉法新主要是影响5-HT作用为主,NE作用能力较弱,所以对PFC的DA的间接扩散作用远远不如度洛西汀,尤其在小剂量时。体外实验体内临床效应文拉法新具有活性代谢产物O-去甲基文拉法辛,后者甚至有认为比原形更强的活性和更小的副作用,因为活性代谢产物-去甲基万拉法辛在体外实验中并不能显示并发挥作用,所以单纯的体外实验药理学分析并不能真正代表人体内的药物作用.事实上,文拉法新的体外实验的药理指标不算理想,但临床疗效却不错,但必须大剂量(150mg-225mg)以上才有较理想的效果也与此有关(NICE公告平均269mg).≠2007-1马来西亚文拉法新vs帕罗西丁

NICE结论2007-5

对于难治性抑郁文拉法新高剂量(平均269mg)比帕罗西丁更容易达到治愈SNRIVsSSRI

更高的临床治愈率(难治性抑郁)

NICE2007-5

文拉法新vs帕罗西丁治愈(remission)万拉法新优于帕罗西丁(显著差异)50%症状减轻(response)差异的证据不足明明明副作用比较一览双作用药物的优势与缺点优势：1、5-TH,NE直接多靶点作用，有更好疗效。2、间接增强了DA靶点作用，可谓2.5作用,对改善认知症状，恢复内在动力更有效.3、由于对5-HT、NE、DA均有作用，抑郁症状改善良好，残留症状少，尤其是在兴趣、疲劳、犹豫不决等与NE、DA相关的症状方面比SSRI药物更有优势。

3、较单作用类药物（SSRI）有更高的治愈率。3、更适合首次SSRI治疗失败的换药4、更适合改善抑郁的残留症状5、更适合难治性抑郁缺点：1、药物价钱较SSRI稍贵2、某些SNRI的药物过量安全性相对较差，大剂量对血压有影响，例如文拉法新（见英国NICE抑郁临床指南）,度洛西汀则影响不大.双作用优于单作用吗?多机制=多副作用多治疗机制=提高疗效单选择机制=少副作用少疗效?度洛西汀药理特点小结5-HT,NE比较平衡的SNRI,强大的5-HT,NE再摄取抑制能力,药理指标远优于文拉法新。5-HTKi=0.8,单独的5-HT指标也很强,在经典的5朵金花中排位中部。由于对5-HT、NE的作用强大而平衡。间接增加PFC的DA扩散的能力较强,抑郁症状改善良好，残留症状少，尤其是在兴趣、疲劳、犹豫不决等与NE、DA相关