抗生素的合理应用及临床进展

抗感染药物的合理应用进展首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所王臻2012年7月29日2012年大内科疾病诊治新进展高级研讨班-2012.7.29主要内容抗感染药物合理应用原则抗感染药物种类如何做到合理应用病例一、抗感染药物合理应用原则我们的责任：时刻要提醒自己合理使用抗生素！！！重视抗感染药物的合理应用2004：卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》FDA规定：2004/7/1日起，凭处方购买抗菌药物2011-2012：抗菌药物专项整治活动方案

不同医院/科室:抗生素使用率/使用强度抗生素种类分级管理等中心：加强管理，规范行为，提高应用水平/促进合理应用，控制细菌耐药。药物范围：不包括治疗结核病、寄生虫病和病毒药物

。抗菌药物分三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级。抗菌药物数量：不再对三级医院与二级医院进行定量。抗菌药物临床应用管理办法内容首选非限制使用级抗菌药物预防感染治疗轻度或者局部感染；可选用限制使用级抗菌药物严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感严格控制特殊使用级抗菌药物使用严格指证专业会诊

抗感染药物种类-广义抗感染药物是指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用细菌支原体、衣原体、军团菌等非典型病原体真菌病毒寄生虫螺旋体、立克次体、等抗细菌药物是抗感染药物中使用的最广者1.抗菌药物临床合理应用：有指征用药

应用抗菌药物指征：明确感染者临床初步诊断的细菌性感染者病原检查确诊的细菌性感染者由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染无指征应用抗菌药物缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据病毒性感染者：如“感冒”2.抗菌药物临床合理应用：何时用？尽早查明感染病原，选用抗菌药物

原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验

住院病人：抗菌治疗前留取相应标本门诊病人可以根据病情需要开展药敏危重者可先经验治疗，后目标治疗发病情况、发病场所、原发病灶基础疾病等推断最可能的病原菌结合当地细菌耐药状况3.抗菌药物临床合理应用：了解药物据抗菌作用特点选择用药药效学(抗菌谱和抗菌活性)人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)必须关注“药物的限定级别/DDD/价格”4.抗菌药物临床合理应用：

治疗方案选择抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物给药剂量：治疗剂量范围给药途径：轻症感染可接受口服给药者尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况特殊对待败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发4.抗菌药物临床合理应用：

治疗方案选择氟康唑的组织穿透性组织氟康唑组织浓度与血浆浓度比%脑脊液50-90%唾液100%水疱液100%尿1000%阴道组织100%阴道液40-70%痰100%正常皮肤1000%水疱皮肤200%眼80%CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗抗菌药物的联合应用要有明确指征：不明病原的严重感染单一抗菌药物不能控制混合感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应5.抗菌药物临床合理应用：联合治疗抗菌药物的联合应用要有明确指征：联合用药时：具有协同或相加抗菌作用的药物青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合两性霉素B与氟胞嘧啶联合3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗必须注意联合用药后药物不良反应将增多二、抗感染药物的种类教科书药品说明书互联网工具书抗细菌药物种类

-内酰胺类青霉素类青霉素G，耐酸青霉素，耐酶青霉素广谱半合成青霉素

头孢菌素类

其它

-内酰胺类头霉素/氧头孢烯类/碳青酶烯类/-内酰胺酶抑制剂/单环类

氨基糖苷类

大环内酯类喹诺酮类糖肽类林可霉素类磺胺类四环素其它抗菌药物作用机理分类类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶抗真菌药物种类适应证两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隐球菌√√√√毛霉菌√足放线病菌√镰刀菌√常用抗真菌药体外抗念珠菌活性念珠菌种类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐药；S-DD：susceptibledose-dependent剂量依赖性敏感；23抗真菌药物体外抗真菌活性真菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类白念珠菌++++++++++++++++++热带念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++（MIC高）+++光滑念珠菌+/-+/-+++++++克柔念珠菌—++++++++++季也蒙念珠菌++++++++++++++（MIC高）++毛孢子菌属+/-+++++—+新型隐球菌++++++++++—+++—无活性；+/-可能有活性；+有活性，三线（至少临床有效）++有活性，二线（作用稍差）；+++有活性，一线（常常有效）

热病40thEdition2010-2011三、如何做到合理应用药代动力学参数指导用药充分了解抗菌谱/特殊菌（高度耐药菌）妊娠期用药肾功能不全等抗感染药物的相互作用其他。。。Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides一、药代动力学参数（PK/PD）时间依赖性抗生素：PK/PD—-内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数：血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）要求达到给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides浓度依赖性抗生素

—氨基糖苷类、喹诺酮类决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC/MIC)目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides二、充分了解抗菌谱/特殊菌考虑本地区/医院的不同微生物的敏感性和耐药性：球菌/杆菌不同疾病常见病原菌的差异特殊病原体铜绿假单胞菌MRSA粪肠球菌和屎肠球菌支原体和衣原体分枝杆菌真菌…例如：CAP的病原学肺炎链球菌非典型病原体流感嗜血杆菌葡萄球菌（包括MRS）G－杆菌：肺炎克雷伯杆菌铜绿假单孢菌其他厌氧菌呼吸道病毒（influenzaAandB,adenovirus,RSV,parainfluenza,SARS-CoV,H5N1）特定细菌感染的危险因素耐药肺炎链球菌年龄小于65岁3月内用过B-内酰胺类抗生素酗酒多种临床合并症免疫抑制疾病，应用激素接触日托中心的儿童肠道杆菌居住养老院心肺疾病史多种合并症近期应用过抗生素结构性肺病(如：支气管扩张、肺囊肿、弥漫性泛支气管炎等)应用糖皮质激素(泼尼松>10mg/d)过去1个月中广谱抗生素应用>7d营养不良外周血中性粒细胞计数<1×109/L中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.铜绿假单胞菌感染危险因素我国CAP初始经验性治疗的抗菌药物选择不同人群初始经验性治疗的抗菌药物选择需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素(1)头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类(2)静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；(3)静脉注射β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林／克拉维酸、氨苄西林／舒巴坦)联合静脉注射大环内酯类；(4)厄他培南联合静脉注射大环内酯类B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素(1)具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚安培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；(2)具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类

(3)静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类抗假单胞菌活性的药物抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、美洛西林等；头孢他定、头孢哌酮/舒巴坦；头孢吡肟；氨曲南；亚胺培南、美罗培南等；氨基糖苷类：妥布霉素等喹诺酮类（环丙沙星）多重耐药株：多粘菌素E

泛耐药鲍曼不动杆菌多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）：指对5类抗菌药中的3类及以上耐药头孢菌素类（如头孢他啶或头孢吡肟）碳青霉烯类（如亚胺培南）β-内酰胺酶抑制剂（如头孢哌酮/舒巴坦）氟喹诺酮类（如环丙沙星）氨基糖苷类（如阿米卡星）泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-AB）：均耐药不包括对多粘菌素及替加环素舒巴坦制剂、多粘菌素E、替加环素等抗MRSA药物脓肿无发热，免疫健全，门诊治疗TMP-SMX(双剂量)/多西环素/米诺环素/克林霉素仅切开引流可能足够脓肿且发热，门诊治疗TMP-SMX(双剂量)/多西环素/克林霉素+切开引流肺炎：万古霉素或利耐唑胺IV或替考拉宁菌血症或可能存在心内膜炎：万古霉素或达托霉素IV需注意万古霉素有足够的谷浓度15-20ug/mlFDA根据药物对胎儿的危害性-分为5级：A级：孕妇体内研究，无危险。维生素C，维生素D，维生素E，等；B级：动物实验无危险，人体试验不充分，或动物有毒性而人体研究无危险阿莫西林，氨苄西林，头孢类抗生素，红霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韦；三、妊娠期用药FDA根据药物对胎儿的危害性-分为5级：C级：动物实验有毒性，但人体研究不充分，但用药可能利大于弊亚胺培南/西司他丁，氧氟沙星，诺氟沙星，利耐唑胺，万古霉素等；D级：有危害人体证据，但还可能是益处多，氨基糖苷类，四环素，替加环素，伏立康唑等；X级：对胎儿有危害，危险大于益处常见药物：利巴韦林三、妊娠期用药四、肾功能不全用药-基本原则据感染的程度、病原菌种类及药敏结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物尽量避免使用肾毒性抗菌药物调整给药剂量及方法-内生肌酐清除率采用延长间期法调整剂量时，血药浓度波动大，可能影响疗效；减量法或减量与延长间期法相结合比较妥当进行血药浓度监测-个体化给药维持原治疗量或剂量略减主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢如大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素等）、利福平、多西环素等；经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物如青霉素类和头孢菌素类的部分品种，如哌拉西林、头孢哌酮等剂量需适当调整主要经肾排泄，药物本身肾毒性轻，应根据肾功能减退的程度调整药物剂量如青霉素类、头孢菌素类的大多数品种氟喹诺酮类中的氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星等避免选用有明显肾毒性，且主要由肾排出如氨基糖苷类、多肽类等如必需应用，血药浓度监测/个体化给药；按照肾功能减退程度（据内生肌酐清除率）减量给药疗程中需严密监测患者肾功能有条件者应做血药浓度监测五、抗感染药物的相互作用