第十五章药理

抗精神失常药河北医科大学药理教研室

(DrugsUsedforTreatmentofPsychiatricDisorders)熊晨教学目的与要求掌握（包括氯丙嗪在内）抗精神病药的作用机制。掌握氯丙嗪的药理作用、临床用途、不良反应。熟悉碳酸锂和米帕明的作用特点。了解其他抗精神失常药的作用特点。

引言

精神失常（psychiatricdisorders）：由多种原因引起的精神活动障碍。表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。

抗精神病药抗抑郁药（antipsychoticdrugs）(antidepressants)抗燥狂药抗焦虑药（antimanicdrugs)（anxiolytics）

精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症（schizophrenia)(mania)(depression)(anxiety)第一节抗精神病药精神分裂症（schizophrenia）：精神病或精神障碍的一种主要类型。阳性症状（positivesymptoms）:妄想、幻觉、思维紊乱

阴性症状（negativesymptoms）:思维贫乏、情感淡漠，社交能力低下

精神分裂症概述多巴胺假说（广泛接受和认可）认为精神分裂症是由于中枢与精神活动有关的多巴胺系统功能亢进有关。精神疾病的发病机制精神分裂症病人应用L-Dopa促使病情恶化精神分裂症患者DA-羟化酶较正常人低，故减少DA转化成NA，实际增加DA含量苯丙胺、哌醋甲酯、可卡因长期应用可引起精神症状，因它们促进DA释放和抑制DA再摄取精神分裂症病人死后发现脑组织D2受体数增加应用氯丙嗪等D2受体阻断药可缓解症状多巴胺功能亢进假说的证据

近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：

D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4

脑内DA受体及其亚型D2D3D4(D2样)D3D1D5(D1样)GiAC+GsATPcAMPD3中枢DA受体亚型1、中脑-边缘系统：与情绪和行为功能有关2、中脑-皮质系统：与抗精神病作用和联想有关，与认知、思想、感觉、理解、推理能力和联想有关

细胞体位于中脑顶盖，投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层，与思维、精神、情绪和行为活动有关。

中枢神经系统共有四条多巴胺通路抗精神病药物治疗作用相关3、黑质-纹状体（D1、D2样受体）：细胞体集中在黑质，神经纤维到达纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关，是锥体外系运动功能的高级中枢。正常情况下起抑制作用，与起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。DA↓——帕金森病（帕金森综合征）DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）4、结节-漏斗部（D2样受体）：与内分泌功能有关神经元的细胞体位于下丘脑弓状核，神经纤维至正中隆起，与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断,可引起内分泌机能紊乱。另外，延髓化学感受区（chemoreceptortriggerzone,CTZ）也有多巴胺D2受体分布，兴奋该受体有催吐作用。抗精神病药物不良反应相关锥体外系反应多巴胺能神经通路多巴胺系统受体类型D1D2D3D4D5黑质-纹状体系统中脑-边缘系统中脑-皮层系统结节-漏斗系统＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋多巴胺受体的分布*D3为自身受体阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质—纹状体通路的D2样受体所致。还阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。抗精神病药物作用机制抗精神失常药阻断多巴胺受体抗精神失常药还可阻断多种受体抗精神病药药物分类

（antipsychoticdrugs）按化学结构分1．吩噻嗪类二甲胺类：如氯丙嗪哌嗪类：如奋乃静、三氟拉嗪哌啶类：如硫利达嗪2．硫杂蒽类：如泰尔登、氟哌噻吨3．丁酰苯类：如氟哌啶醇、氟哌啶4．其他类：如氯氮平、舒必利、利培酮等

一、吩噻嗪类

氯丙嗪（chlorpromazine）

冬眠灵（wintermin）吩噻嗪是一种三环类化合物。目前国内临床常用的有氯丙嗪(1952年,法国)、氟奋乃静及三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。表18-1常用吩噻嗪类药的化学结构主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响。口服或注射均易吸收，口服2-4h后血药浓度达Cmax肝脏代谢主要经肝微粒体代谢酶代谢和与葡萄糖醛酸结合，首过效应明显。90％与血浆蛋白结合，高亲脂性

易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程血药浓度个体差异明显坚持剂量个体化氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对自主神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用抗精神病作用（神经安定作用）动物：正常人：精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。但对抑郁无效，甚至加重病情机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。镇吐作用作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可以治疗顽固性呃逆。机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢。还能抑制呃逆调节中枢。对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）机理：解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温影响的比较药物解热正常体温散热产热作用机制NSAIDs+－↑－↓PGs合成氯丙嗪+↓（物理降温）↑↓↓下丘脑体温调节中枢阻断

-受体：可翻转肾上腺素的升压作用，同时还能抑制血管运动中枢，引起血管扩张，血压下降。易产生耐受性，副作用多，不用高血压的治疗。阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳卵泡刺激素黄体生成素延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素糖皮质激素抑

制试用于巨人症精神分裂症呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠氯丙嗪临床应用精神分裂症对急性患者效果显著，对慢性疗效差主要用于精神分裂症，对阳性症状型疗效较好，对阴性症状较差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗呕吐和顽固性呃逆多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。对顽固性呃逆也有效对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应2、人工冬眠：多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量1、低温麻醉：配合物理降温氯丙嗪：D2受体阻断剂度冷丁：阿片受体激动剂异丙嗪：组胺受体阻断剂人工冬眠合剂氯丙嗪不良反应

常见不良反应

锥体外系反应过敏反应

急性中毒反应惊厥或癫痫其他常见不良反应中枢抑制症状：

嗜睡、淡漠、无力、药源性精神异常1、M受体阻断：口干、便秘、眼压升高2、α受体阻断：体位性低血压。可用去甲肾上腺素和阿拉明等药物治疗。禁用肾上腺素，因氯丙嗪可阻断受体，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用。内分泌系统：

乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统：急性肌张力障碍（acutedystonia）帕金森综合征：（parkinsonism）静坐不能（akathisia）DA受体阻断导致胆碱能神经功能相对亢进

锥体外系反应抗胆碱药苯海索表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓．肌肉震颤、流涎等；多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。患者表现坐立不安、反复徘徊。迟发性运动障碍(迟发性多动症)（dyskinesia）DA受体数目、敏感性，突触前膜DA释放，黑质纹状体DA功能相对增强口-面部不自主的刻板运动：口,舌,咀嚼三联症；广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失服药3个月后出现。中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。及时停药，可以恢复。急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。过敏反应

多在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹，停药后可消失。另外，还有光过敏、皮肤色素沉着等。其他

可产生黄疸和肝功能障碍，与剂量无依赖性关系。多数病人可自行恢复。服药后6-12周内还出现白细胞减少有癫痫史、严重肝功能损害和肝昏迷患者禁用。伴有心血管病老年患者慎用。氯丙嗪禁忌症briefsummaryCPZ

blocking中脑-皮质通路D2-R中脑-边缘叶通路D2-R抗精神病作用黑质-纹状体通路DA-R锥体外系反应结节-漏斗通路DA-R影响内分泌氯丙嗪阻断的受体种类：DA受体（D2）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）

-受体：致体位性低血压、镇静H1-受体：镇静5-HT受体：潜在的抗精神病氯丙嗪药理作用机制其他吩噻嗪类药物奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪是吩噻嗪类中的哌嗪衍生物，其共同特点是抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显著，而镇静作用弱。其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）是吩噻嗪类的哌啶衍生物，疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。二、硫杂蒽类氯普噻吨chlorprothixene(泰尔登)

抗精神分裂症、抗幻觉和妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强，抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。具有较弱的抗抑郁作用。临床用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症等。三、丁酰苯类氟哌啶醇haloperidol

口服易吸收，92%与血浆蛋白结合，有效血药浓度为4.2-20ug/ml,经肝药酶代谢。氟哌啶醇阻断D2受体作用强于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻觉、抗妄想作用显著。可治疗躁狂症、精神分裂症。抗胆碱作用弱，降压作用较弱，锥体外系反应明显。氯氮平clozapine

是一种非典型或第二代的抗精神病药，抗精神病作用和镇静作用强。优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。机理：选择性阻断D4受体和5-HT受体不良反应：粒细胞缺乏（检测血象），应予警惕。四、其他抗精神病药物

氯氮平不良反应

低血压、自主神经功能紊乱、体温升高、腹胀、心动过素、视物模糊和粒细胞减少等。锥体外系反应轻，尚未发现迟发行运动障碍的病例报道。舒必利sulpiride（止呕灵）舒必利是一种选择性D2受体拮抗剂。

【临床应用】精神分裂症幻觉妄想型，紧张型，镇吐作用比氯丙嗪强150倍。无镇静作用，对植物神经系统几乎无影响。

【不良反应】失眠、多梦、烦躁、恶心和月经失调等。锥体外系反应轻。

该类药物作用时间长，对急性和慢性、阳性和阴性症状均有效，具有选择性阻断中枢多巴胺受体Ca2+通道的双重作用。无明显阻断α肾上腺素受体的作用。氟司必林

flaspirilene

(氟斯必灵)五氟利多penfluridol利培酮(risperidone）商品名：维思通作用机制：阻断5-HT受体和D2受体亚型（对前者作用强）作用特点：①对阴性和阳性症状均有效②用药方便、见效快，锥外系统反应轻；③抗胆碱作用和镇静作用弱，病人易耐受；已广泛用于临床，有望取代氯丙嗪。第二节抗躁狂抑郁症药抑郁症抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。抑郁症严重困扰患者