血液灌流的临床应用

血液灌流的临床应用山西医科大学第二医院肾内科李荣山主要内容血液灌流概述血液灌流的临床应用血液灌流的并发症及处理山西医科大学第二医院肾内科血液灌流概述血液灌流血液灌流（Hemoperfusion，HP）又名血液吸附将患者血液借助体外循环，引入装有吸附剂的灌流器中，通过吸附作用，清除外源性或内源性毒素或致病物质，达到血液净化、调整体液内微环境的平衡和稳定，缓解和治疗疾病的目的山西医科大学第二医院肾内科表1血液灌流发展简史年代人名吸附剂治疗对象1948MuirheadReid离子交换树脂狗血中BUN1958Schreiner阴离子交换柱戊巴比妥中毒1964Yatzidis未包裹活性炭尿毒症及药物中毒1968~1972张明瑞白蛋白火棉胶超薄半透膜包裹活性炭尿毒症及药物中毒1976GazardWinchester丙烯酸水凝胶微囊活性炭临床应用1978Bolhuir树脂胆汁酸1979赵之纲聚甲基丙烯酸羟乙基酯微囊活性炭（PolyHEMA）临床应用1980’s钱绍诚、宋继昌椰壳活性炭临床应用1982~1987何炳林合成树脂人工肝山西医科大学第二医院肾内科血液灌流吸附剂

HP治疗效果取决于吸附剂类型常用吸附剂有以下几种：活性炭树脂免疫吸附剂山西医科大学第二医院肾内科制备：椰子壳石油木材骨骼吸附谱：非特异性广谱吸附剂肌酐、尿酸、中分子毒物、胍类、酚类、氨、药物及芳香族氨基酸高温蒸馏、炭化、酸洗及活化活性炭活性炭山西医科大学第二医院肾内科活性炭特点吸附速度快、吸附容量高但吸附选择性低、机械强度差缺点生物相容性差与血液直接接触可能破坏血细胞炭粒脱落可能引起微血管栓塞，因此需要微胶囊包裹山西医科大学第二医院肾内科树脂制备高分子网状结构聚合物，由苯乙烯与二乙烯苯聚合制成，环球形共聚体HA230树脂灌流器——中毒用HA280树脂灌流器——皮肤病用HA330树脂灌流器——肝病用HA130树脂灌流器——肾病用山西医科大学第二医院肾内科树脂类型及吸附谱离子交换树脂带极性交换基团，对带不同电荷的分子选择性吸附吸附极性大、溶于水的物质，如未结合胆红素及巴比妥类药物可能影响电解质、酸碱平衡中性吸附树脂吸附各种亲脂性及带有疏水基团的物质，如胆红素、芳香族氨基酸、有机磷药物、安眠药、解热镇痛药、血氨等血液相容性好，临床应用较多炭化树脂（球形活性炭）新型树脂灌流器，有良好生物相容性，兼具活性炭和树脂特点，对水溶性和脂溶性物质可吸附山西医科大学第二医院肾内科免疫吸附剂制备将特异性免疫活性物质（配体）加入吸附剂（载体）中，吸附血液中的特异致病因子载体：能固定配体的吸附材料琼脂糖凝胶、丙烯酰胺凝胶、聚羟乙基异丁烯酸脂凝胶、活性炭、硅胶配体抗原、抗体或有特定理化亲和力的物质，蛋白ADNA免疫吸附柱山西医科大学第二医院肾内科表2免疫吸附剂分类吸附原理吸附方式固定物质吸附对象生物亲和作用抗原抗体结合抗原DNA抗DNA抗体血型物质抗血型物质抗体胰岛素抗胰岛素抗体凝血因子Ⅷ抗Ⅷ因子抗体抗体抗LDL抗体LDL抗HBsAg抗体HBsAg抗IgE抗体IgE补体结合C1q免疫复合物Fc结合蛋白AIgG免疫复合物物理化学亲和作用疏水结合色氨酸抗乙酰胆碱受体抗体CICRF静电结合多聚阴离子LDL聚赖氨酸T3，噬菌体DNA甲基化白蛋白DNA山西医科大学第二医院肾内科血液灌流设备血液灌流器血液灌流机血泵及报警、加温系统血液透析机与透析器串联使用透析液加温，HP灌流器在HD透析器前山西医科大学第二医院肾内科表3常用血液灌流器厂家装置吸附剂类型吸附剂量包裹材料GambroAdsorba150c,300c活性炭150g,300g纤维素FreseniusHemochol活性炭300g丙烯酸水凝胶AsahiHemochol活性炭200g火棉胶BioencapsulatorDiakart石油炭70g珂珞玎ClarkBiocompatibleSystem活性炭50g,100g,250g肝素化聚合物ErikaHemokartorAlukary石油炭60g,155g珂珞玎Organon-TeknikaHemopar260活性炭250g醋酸纤维膜SmithandNennewHemochol活性炭100g,300g聚丙烯酸水凝胶廊坊爱尔YTS150等活性炭150g,200gTM-6改良聚乙烯醇珠海丽珠HA130等树脂130g宁波亚太YThemo-adsorba球形活性炭160gTM-6改良聚乙烯醇山西医科大学第二医院肾内科血液灌流技术血管通路临时通路，要求血流量达200ml／min以上系统设置

灌流器V端向上，A端向下2000~5000ml生理盐水预充，清除脱落微粒，使炭粒湿化，并驱除灌内空气肝素化要求用量较普通透析大，1.0~2.0mg/kg体重，追加8~10mg/h血流量要求一般在100~200ml/min血流速度越慢，吸附率越高，灌流时间越短灌流时间取决于所用吸附材料的吸附能力和饱和速度，一般为2~3小时山西医科大学第二医院肾内科

山西医科大学第二医院肾内科血液灌流的检查内容与监护灌流前病人一般情况、中毒情况血常规、凝血功能药物中毒者查药物血浓度其它疾病查治疗前后疾病相关指标以对比，如血氨、胆红素、甲状腺素等山西医科大学第二医院肾内科灌流中观察生命体征：呼吸、心率、血压、体温及神志，观察效果灌流情况：血流量、动静脉压力、有无凝血、气泡检测等并发症情况：寒战、发热、低血压、WBC/血小板下降，出血现象，胸闷、气急、炭粒脱落等血液灌流的检查内容与监护山西医科大学第二医院肾内科血液灌流的临床应用血液灌流的临床应用急性药物或毒物中毒尿毒症肝脏疾病感染性疾病肿瘤化疗中的应用其他疾病的治疗山西医科大学第二医院肾内科急性药物或毒物中毒急性药物或毒物中毒1．药物/毒物中毒时HP的指征血药浓度已达或超过致死浓度有继续吸收，经内科治疗无效，病情加重严重中毒、长时昏迷、已发生心肺肾等脏器损害原有肝/肾功能不全，对毒物排泄不利者具有产生代谢障碍或有延缓效应的药物中毒2．HP对药物清除谱及清除效果：表4，表5，表63．HD与HP选择：表4，表5，表6山西医科大学第二医院肾内科表4HP清除的药物或毒物分类药物/毒物安眠药巴比妥类导眠能安眠酮安定冬眠灵水合氯醛解热镇痛药阿司匹林扑热息痛水杨酸类抗抑郁药阿米替林丙咪嗪三环类抗抑郁药心血管药物地戈辛硫氮卓酮美多心安奎尼丁普鲁卡因酰胺抗生素庆大霉素异烟肼氨苄青霉素克林霉素抗肿瘤药阿霉素甲氨喋呤毒物有机磷杀虫剂除草剂有机氯重铬酸钾百草枯毒蕈其它醇类酚类氨茶碱四氯化碳环氧乙烷山西医科大学第二医院肾内科表5

HP与HD对某些药物清除率比较药物HDHP活性炭中性大孔树脂镇静安眠药巴比妥类+~++++++++格鲁米特－~±+++++~+++安眠酮±~+++++++安定+++++~+++－水合氯醛+++++眠尔通+++++解热镇痛药水杨酸类++++++++~+++对乙基氨基酚++~++++++~++++三环类抗抑郁药－~±++++~+++洋地黄类+++++~+++奎尼丁±~+++普鲁卡因酰胺+~++++++山西医科大学第二医院肾内科药物HDHP活性炭中性大孔树脂抗癌药++~++异烟肼+++有机磷甲基对硫磷－+++乐果+++++敌敌畏？+++有机氯二二三－+++生物毒素毒蕈+++其他锂+++－乙醇+++++氯仿、三氯乙烯+++百枯草++++++续表5HP与HD对某些药物清除率比较山西医科大学第二医院肾内科表6

HD、活性炭、树脂对某些药物的清除率药物标准血液透析活性炭中性大孔树脂acetaminophen0.40.50.7异戊巴比妥0.260.30.9乙酰水杨酸0.50.51—二乙基溴比乙酰脲0.310.551.0地高辛0.20.3-0.60.4ethchlorynol0.320.71.0苯乙呱啶酮0.160.650.8paraquate0.50.60.9戊巴比妥0.270.50.85茶碱0.50.70.75tricyclics0.350.350.8山西医科大学第二医院肾内科急性药物或毒物中毒4．HD与HP的选择原则：HD与HP效果相似者选HD醇类、锂及水杨酸中毒选HD（HD>HP）脂溶性药物与蛋白结合率高及有机磷中毒选HP有低温状态时选HD+HP山西医科大学第二医院肾内科急性药物或毒物中毒5．HP治疗急性中毒的评价对脂溶性、有机磷、某些安眠药HP效果明显优于HDHP仅能清除药物和毒物，不能清除药物已产生之效应，如有机磷中毒应使用阿托品、胆碱脂酶复活剂对毒物引起的呼吸、心血管抑制、酸碱平衡等应作相应治疗山西医科大学第二医院肾内科急性药物或毒物中毒6.治疗急性中毒的非HP适应症毒物作用迅速或代谢清除率＞HP清除率HP效果＜HD效果药物产生酸中毒且能被HD清除药物分布容积大，或不可逆药物无严重毒性山西医科大学第二医院肾内科HP治疗尿毒症HP治疗尿毒症的一般认识HP对肌酐、尿酸、胍、酚、吲哚及中分子物质有良好清除作用HP对尿素、酸中毒、电解质无纠正作用HP对改善病人消化道症状、神经系统症状及心包炎有效HP与HD应串联应用串联使用可减少1/3透析时间，提高治疗效果治疗心包炎

HD16~28天14~35次透析

HP+HD6~20天4~14次透析山西医科大学第二医院肾内科HP治疗尿毒症相关并发症的研究2004~2008年我院对HP治疗尿毒症以下相关并发症进行了系列研究脂质代谢紊乱继发性甲旁亢慢性炎症状态氧化应激状态山西医科大学第二医院肾内科HP与脂质代谢紊乱70%以上HD患者存在高脂血症，主要表现为TG↑，HDL↓，APOA↓，APOB↑，TC和LDL变化不大国外学者曾试用长疗程HP治疗动脉粥样硬化症，认为可降低TC，促进微循环，减轻缺血病变国内学者用YTS-160型炭肾治疗高脂血症，对降低TC、TG、LDL有效率分别达86.4%、93.6%、88.7%山西医科大学第二医院肾内科HP与脂质代谢紊乱血脂成分HP+HD治疗前

HP+HD治疗前pTC4.286±1.4164.371±1.359>0.05TG1.766±0.9431.655±1.086>0.05HDL1.038±0.3361.089±0.346>0.05LDL2.663±0.8902.677±0.850>0.05APOA1.143±0.3581.147±0.321>0.05APOB0.857±0.3620.862±0.352>0.05Lp(a)42.53±23.7732.03±10.65<0.05表7HP+HD治疗前后血脂变化观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD：HA血液灌流器；聚砜膜透析器中国血液净化,2004,3(8),435-437.山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科Lp(a)是致动脉粥样硬化的独立危险因素之一ESRD患者升高的原因可能与此类患者Lp(a)清除减少和血Alb浓度低刺激肝脏合成增加有关我们的研究中，患者脂代谢异常的程度不及文献报道,可能与我国血液透析患者存在普遍的营养不良有关结论HP可降低维持性血液透析患者的Lp(a)，改善其脂代谢紊乱，对减少心血管并发症的发生有积极作用HP与脂质代谢紊乱山西医科大学第二医院肾内科HP与继发性甲旁亢继发性甲旁亢(SHPT)是ESRD患者常见并发症特征为高PTH血症、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱PTH为中分子物质，普通HD不能清除主要治疗方法控制血磷：饮食控制，磷结合剂VitD及衍生物拟钙剂手术SHPT对ESRD患者的影响肾性骨病的主要原因之一促进血管钙化，心室重构，增加心血管疾病发生率与死亡率促进免疫紊乱加重贫血山西医科大学第二医院肾内科HP与继发性甲旁亢

表8血液灌流串联血液透析前后Ca、P、iPTH的变化CaPiPTHHP+HD前1.58±0.673.35±1.21498.59±264.27HP+HD后2.29±0.57*1.76±0.68*279.68±193.97*,**HD前1.59±0.633.32±1.19490.12±247.16HD后2.21±0.531.74±0.65480.23±235.47次日晨282.13±179.43观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD/HD：HA血液灌流器；聚砜膜透析器注：*与HP+HD前相比，P<0.001；**与HD后相比P<0.001中国血液净化,2005,4(5),277-278.山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科HP与继发性甲旁亢结果单次HP+HD可明显降低透析患者的iPTH水平，下降幅度最高可达97％，平均下降(61.11±28.93)%HP+HD可降低患者血磷，升高血钙结论HP+HD治疗可改善CRF患者钙磷代谢紊乱和降低PTH长期疗效尚需进一步研究山西医科大学第二医院肾内科HP与慢性炎症状态维持性HD患者中普遍存在慢性微炎症状态微炎症状态与营养不良、贫血、血管损伤、脂代谢紊乱等密切相关微炎症状态加重肾衰竭发展，并对其并发症和预后产生严重影响，使病死率明显升高微炎症相关因子有：CRP、Lp(a)、IL-1、IL-6、TNF-α、血清白蛋白、前白蛋白、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、补体G、纤维蛋白原、铜蓝蛋白、转铁蛋白等山西医科大学第二医院肾内科HP与慢性炎症状态观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD/HD：HA血液灌流器；聚砜膜透析器IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)CRP(mg/L)HP+HD（n=40）56.54±20.47139.60±29.5013.62±6.95HD（n=40）59.56±19.45*140.20±32.14*13.49±7.09正常组（n=20）27.73±8.37**52.70±10.74**注：*与灌流组比较P>0.05，**与两组患者比较P<0.01表9治疗前各组血IL-6、TNF-α、CRP比较中国血液净化,2005,4(10),566-568.山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科HP与慢性炎症状态IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)CRP(mg/L)HP+HD治疗前56.54±20.47139.60±29.5013.62±6.95治疗后32.47±9.02*98.18±16.81*12.16±5.92HD治疗前59.56±19.45140.20±32.1413.49±7.09治疗后62.89±19.85149.09±33.5314.07±7.39P值＜0.05＜0.05＞0.05表10治疗前后两组血IL-6、TNF-α、CRP比较表11HP+HD组患者治疗后IL-6、TNF-α、CRP下降百分比IL-6(%)TNF-α(%)CRP(%)下降幅度范围15.73~63.665.7~57.362.36~24.12平均下降幅度39.51±11.8627.81±12.829.56±4.28中国血液净化,2005,4(10),566-568.山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科HP与慢性炎症状态结论血液灌流可以改善维持性血液透析患者的慢性炎症状态，对减少其多种临床并发症的发生有积极作用结果透析患者血IL-6、TNF-α水平高于正常人与HD相比，HP可明显降低透析患者血IL-6、TNF-α水平，对CRP也有一定清除作用HP+HD后各物质下降幅度与其分子量呈反比，分子质量最大的CRP下降幅度最小，而分子质量最小的IL-6下降幅度最大，提示HA型树脂灌流器的吸附清除能力与物质的分子质量大小有关，可能与物质的颗粒大小、电荷分布以及与合成树脂的亲和性等有关山西医科大学第二医院肾内科HP与急性肾衰竭微炎症状态炎症介质在ARF发展演变过程中具有特别重要的意义HD对中大分子物质的清除效果不佳TNF分子量为17KD,单体多与分子量为27～33KD的可溶性受体结合，具有活性的TNF以三聚体形式存在，单纯HD对其清除效果较差HP不能维持机体水电酸碱平衡，联合应用HD能弥补单一HP或HD的不足，最大程度地清除毒性物质，维持内环境稳定，有效控制炎症反应的发生山西医科大学第二医院肾内科HP与急性肾衰竭微炎症状态观察对象：肾性单纯性ARF无合并急慢性感染、恶性肿瘤、多器官功能衰竭未使用糖皮质激素及免疫抑制剂近3个月无输血史治疗方法：HP+HD/HD：HA血液灌流器；聚砜膜透析器观察指标：CRP、IL-6、TNF-α山西医科大学第二医院肾内科HP与急性肾衰竭微炎症状态分组IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)CRP(mg/L)HP+HD(n=38)治疗前122.79±25.29148.06±30.1811.28±1.37治疗后71.11±24.79***114.56±30.72***9.14±1.28***HD(n=38)治疗前123.30±27.73*144.89±28.85*11.34±1.35*治疗后118.50±26.64139.35±28.0310.77±1.35正常对照组(n=25)37.89±9.26**55.47±9.75**4.90±0.95**F值73.8824.5647.04P值＜0.001＜0.001＜0.001注：*与HP+HD组治疗前比较，P>0.05；**与二组患者治疗前比较，P<0.001

***与治疗前比较，P<0.001表133组观察对象治疗前后血IL-6、TNF-α、CRP水平比较中国血液净化,2006,5(8),418-421.山西医科大学第二医院肾内科分组IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)CRP(mg/L)HD(n=38)治疗前后差值4.80±9.015.54±9.700.57±0.77CV(%)188175135HP+HD(n=38)治疗前后差值51.69±14.78*33.50±7.84*2.15±0.41*CV(%)28.623.419.1F值16.6913.8211.11P值＜0.001＜0.001＜0.001注：*与HD组治疗前后比较，P<0.001表142组患者治疗前后血IL-6、TNF-α、CRP水平差值的比较中国血液净化,2006,5(8),418-421.HP与急性肾衰竭微炎症状态山西医科大学第二医院肾内科结果CRP升高达到微炎症诊断标准，IL-6、TNF-α较正常明显升高，但未达到SIRS诊断水平，三种因子相互之间呈显著正相关HP+HD治疗后CRP、IL-6、TNF-α较治疗前明显降低结论微炎症因子CRP、IL-6、TNF-α在ARF患者体内水平较高，提示可能存在类似CRF的微炎症状态血液灌流可清除微炎症因子，从而可能减弱由此造成的器官损害，防止进一步发展为SIRS乃至MODS，为ARF的防治提供了新的依据HP与急性肾衰竭微炎症状态山西医科大学第二医院肾内科HP与氧化应激ESRD患者体内氧化应激增强，抗氧化能力减退，形成严重的氧化和抗氧化失衡氧化应激产物通过多种途径引起脂质、蛋白质和碳水化合物的过氧化，导致细胞损伤ESRD患者的氧化应激与炎症、贫血、尿毒症毒素、注射铁剂、营养不良等有关血液透析由于降低血浆和红细胞中的抗氧化物质水平，使反应性氧化物增多，加重氧化应激反应氧化应激是慢性肾衰竭患者心脑血管疾病高发的危险因素之一山西医科大学第二医院肾内科HP与氧化应激观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD/HD：HA血液灌流器；聚砜膜透析器观察指标：丙二醛(MDA)，脂质过氧化的主要终末产物——氧化指标过氧化物歧化酶(SOD)、谷光苷肽过氧化物酶(GSH-Px)，氧自由基的主要清除剂——抗氧化指标总抗氧化能力(TAC)：涉及无酶抗氧化途径和有酶抗氧化途径——抗氧化指标山西医科大学第二医院肾内科HP与氧化应激表11治疗前后血MDA、SOD、TAC、GSH-PX水平比较检测指标HP+HD组（n=55）HD组(n=55)正常对照组(n=25)MDA(nmol/ml)治疗前4.91±1.294.89±1.603.57±0.75**治疗后3.59±0.98*4.07±1.25***SOD(U/ml)治疗前93.51±28.3793.68±24.2075.88±18.42**治疗后123.13±27.11*122.28±24.13***TAC(U/ml)治疗前13.72±6.8914.78±7.2322.91±10.80**治疗后29.18±16.88*28.67±16.50***GSH-PX(酶活力单位)治疗前292.17±142.60293.49±145.20516.24±152.61**治疗后416.18±138.40*370.15±144.12***注：*与HP+HD组治疗前比较，P<0.05；**与两组患者治疗前比较，P<0.05

***与HD组治疗前比较，P<0.05中国药物与临床,2008,8(1),26-29.山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科山西医科大学第二医院肾内科HP与氧化应激表12治疗前后血MDA、SOD、TAC、GSH-Px差值比较组别例数治疗前后的差值MDA(nmol/ml)SOD(U/ml)TAC(U/ml)GSH-Px(酶活力单位)HP+HD组551.31±0.8029.62±24.6115.46±12.84124.01±84.68HD组550.80±0.67*28.61±16.4013.89±12.1176.66±55.80