优化抗菌治疗

优化抗菌治疗合理应用喹诺酮西安交通大学第二附属医院杨德昌进行抗感染治疗临床医生的抉择（一）患者诊断问题非感染细菌、病毒、支原体、霉菌……感染G+、G-、厌氧菌部位（胸部腹部骨骼血液）流行病学

当地细菌的检出率和细菌的耐药状况患者的个体特异性

中青年老年幼儿是否有肝肾等慢性疾病个人的归属问题公疗医保农合离休干部进行抗感染治疗临床医生的抉择（二）对抗生素知识的掌握归类（头孢菌素类喹诺酮类大环内酯类碳氢酶唏类）药代动力学、药效动力学、药物经济学如何使用

1、逐步升级2、重拳猛击3、重拳猛击+降阶梯使用4、优化抗菌治疗5、五个制宜原则因病制宜因菌制宜因地制宜因人制宜因制制宜抗生素的发展史，喹诺酮是重要较色1907年开发年代磺胺药最早的化学抗菌药物青霉素G大规模用于临床第1/2代头孢菌素氟喹诺酮类3代头孢菌素新氟喹诺酮4代头孢新B内酰胺酶抑制剂1940年70年代80年代90年代环丙沙星(西普乐)氧氟沙星诺氟沙星左氧氟沙星莫西沙星(拜复乐)吉米沙星1962年：萘啶酸第1代喹诺酮药物抗菌活性差细菌易产生耐药性吡哌酸第2代喹诺酮加强对革兰阴性杆菌的抗菌活性治疗尿路和肠道感染喹诺酮氟喹诺酮演变加替沙星王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。第3页-第9页。抗生素的作用靶位抗菌药物的主要作用部位细胞壁合成细胞膜通透性蛋白质合成核酸合成（DNA,RNA）叶酸合成内酰胺类多粘菌素B四环素利福霉素类磺胺类糖肽类制霉菌素氯霉素氟奎诺酮类甲氧苄啶磷霉素杆菌肽大环内酯类甲硝唑林可霉素类呋喃类氨基糖苷类夫西地酸莫匹罗星喹诺酮药物杀菌作用机制通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡喹诺酮类病原体尚未明确时选药不当所选抗菌药物未能广谱覆盖常见病原体，导致治疗失败过度使用抗菌药物细菌耐药率逐年增加，导致治疗失败、病死率上升选用对病原体感染无效或疗效不强的抗菌药无效/临床疗效不佳未充分重视药物的毒副作用及不良反应不良反应严重时可致残或致死，使患者承受极大痛苦临床不合理应用抗菌药物的现状不合理应用抗菌药物的危害汪复主编，实用抗感染治疗学。2004年。不合理应用抗菌药物导致众多危害，同时也使当前治疗策略面临巨大挑战病原体尚未明确时选药不当过度使用抗菌药物选用对病原体感染无效或疗效不强的药未充分重视药物的毒副作用及不良反应汪复主编，实用抗感染治疗学。2004年。多种病原体可导致患者发生感染细菌及支原体真菌螺旋体支原体：肺炎支原体、解脲脲原体等需氧菌：G+菌(肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、结核分枝杆菌等)、G-菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌等)厌氧菌：脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌等念珠菌曲霉隐球菌毛霉菌组织胞浆菌等与人类疾病有关的常见病原体确立正确诊断是合理使用抗菌药物的先决条件，但重度感染患者则应在确诊前根据流行病学等给予经验性治疗病院体未明时选择抗生素原则经验治疗1、参考流行病学考虑疾病可能的致病菌2、参考院内的细菌检出和耐药报告3、应用疗效确定，副作用少的药物4、单药尽可能多的覆盖病原菌病原体尚未明确时选药不当过度使用抗菌药物选用对病原体感染无效或疗效不强的药未充分重视药物的毒副作用及不良反应超级细菌即在印度巴基斯坦等地发现的一些G-细菌它含有“耐药基因”新德里金属酰胺酶（NewDelthiMetallo-beta-lactamase也称NDM-1）对多种抗生素发生耐药并可在细菌中广泛复制和转染目前“超级细菌”已在全球近20个国家和地区传播，造成数百人感染，俨然出现蔓延全球的趋势。超级细菌感染方式：密切接触感染易感人群

危重症、ICU患者

长期使用抗菌药物插管、机械通气每年全世界有50%的抗生素被滥用，而我国这一比例甚至接近80%，正是由于药物滥用使病菌迅速适应了抗菌素的环境各种“超级细菌”相继诞生过早过度使用“强效广谱”抗菌药物的恶果三代头孢菌素克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)亚胺培南/西司他丁过度使用三代头孢菌素不覆盖真菌、伪膜性肠炎二重感染肠球菌属耐药万古霉素选择耐万古霉素肠球菌（VRE）CNS副反应过多应用Bernsteinetal,Chest1995产金属酶不动杆菌绿脓杆菌我国抗菌药物使用现状我国各类抗菌药物使用构成比喹诺酮类三代头孢菌素头孢菌素+酶抑制剂二代头孢菌素硝基咪唑类青霉素类青霉素类+酶抑制剂克林霉素类大环内酯类氨基糖苷类一代头孢菌素其它类碳氢酶烯类四代头孢菌素头霉素类糖肽类β-内酰胺酶抑制剂构成比(%)来自中国卫生部抗菌药物监测网(2007)抗生素用量逐年显著增加增长率(%)IMS数据。时间(年)抗生素用量持续增加，增长率最高可达25.4%

过度使用抗菌药物导致细菌耐药性增加耐药是一个药物自然选择性的过程，然而过度使用抗菌药物加速了这个进程/drugresistance/en/

2002年11月WHO全球遏制抗菌药物耐药研讨会中提出：抗菌药物的使用增加PRSP的耐药率耐药率(%)青霉素使用量头孢噻肟使用量红霉素使用量199619971998199920002001199619971998199920002001199619971998199920002001(年)一项自1996年-2001年关于肺炎链球菌抗生素敏感性的回顾性队列研究，目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性WatererGetal.CHEST.2003;124:519–525产ESBL革兰阴性杆菌对用量较高

抗生素的耐药率亦高近年来由于许多广谱β内酰胺类抗生素尤其第三代头孢菌素在临床上广泛使用，引起细菌产生许多新的β内酰胺酶，可以水解各种广谱β内酰胺类；导致产ESBL的革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素、氨曲南等耐药2ESBLs的流行情况与头孢菌素的使用有直接关系11、张卓然等主编。微生物耐药的基础与临床。2007年。2、汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年第一版。3、汪复。中国感染与化疗杂志。2008年第8卷第1期氟喹诺酮类耐药率也呈上升趋势总体氟喹诺酮使用量10000/人处方量肺炎链球菌(%)左氧氟沙星耐药率莫西沙星耐药率CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March20062005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine杂志提出了优化抗菌治疗的概念旨在优化抗菌药物给药方案优化抗菌治疗优化抗菌治疗的核心学术思

提高感染初始经验成功率，缩短抗菌素治疗疗程，减少耐药产生！

优化抗菌治疗概括为2RDM:Rightpatient(有指征的病人)Rightantibiotic(合适的抗生素)Dose(适当而足够的剂量和给药次数)Duration(合适的疗程)Maximaloutcome(尽可能好的疗效)Minimalresistance(尽可能低的耐药)明抗菌之道优治疗之术PK/PD是优化抗菌药物给药方案时重要的参考依据优化抗菌药物给药方法提高临床疗效防止耐药菌株产生并合理使用抗菌药物PK:pharmacokinetics,药代动力学PD:pharmacodynamics,药效动力学时间依赖性抗生素汪复等。实用抗感染治疗学。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(T>MIC)至少达到40-50%血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态增加剂量不能改善疗效与时间有关，但抗菌活性持续

时间较长的抗生素红霉素罗红霉素克拉霉素阿齐霉素金黄色葡萄球菌5.4-5.50.85-1.82.36-3.481.93-5.4肺炎链球菌5.4-5.61.0-5.8

最佳治疗方案维持药物浓度>MIC或MBC

根据血药浓度>MIC或MBC的时间加上PAE

的持续时间来确定给药间隔王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。各种抗生素的PAE(小时)浓度依赖性抗生素提高血药浓度，适当延长给药间隔时间Cmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。氟喹诺酮类呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关根据抗菌药物PK/PD制定给药方法抗菌药物抗菌药物评价因素给药方案时间依赖性大部分青霉素T1/2＜

1/2-1小时每日多次给药胺曲南，头孢他啶头孢噻肟钠等T1/2=1-2小时每日给药2-3次头孢替坦,头孢曲松等T1/2＞

1-2小时每日给药1-2次头孢匹罗T1/2＞

6小时每日给药1次浓度依赖性左氧氟沙星对肺炎链球菌的有效AUC/MIC为35每日剂量应为750mg莫西沙星对肺炎链球菌的有效AUC/MIC为35每日剂量400mg即可王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。抗菌药物PK/PD参数如何优化用药方案设计根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax和AUC0-24

按照PK/PD理论，目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行；因此，基于PK/PD特点考虑，IDSA(2007版)CAP将其剂量提升至750mg,仍作为治疗CAP的一线药物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44常用喹诺酮优化给药方案环丙沙星半衰期较短3-4小时200-400mg/BID左氧氟沙星半衰期5.1-7.1小时500mg-750mg/QD莫西沙星半衰期11.4-15.6小时400mg/QD吉米沙星320mg/QD甲替沙星400mg/QD细菌耐药机制

1抗生素与细菌受体或靶部位结合的降低

β-内酰胺类抗生素 糖肽类 夫西地酸 喹诺酮类2产生破坏抗生素的酶 β-内酰胺类抗生素 氯霉素 氨基糖苷类3穿透细菌的能力降低 β-内酰胺类 喹诺酮类 氨基糖苷类4

泵出（efflux）细菌将药物排出的能力增强 四环素、喹诺酮类等喹诺酮药物的预防耐药机理研究MPC和MSW的概念根据MPC理论指导临床选择抗菌药物预防耐药菌株产生保持药物对菌群的敏感性MSW：突变选择窗耐药突变株的选择性富集Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother1999;43:1-3每十亿野生株中有2株耐药株每百万野生株中有200株耐药株每百万耐药株中有20株野生株MIC免疫功能缺陷免疫功能正常野生株耐药突变株

感染清除

爆发

扩增限制突变菌株选择性扩增的阈值浓度MPC：能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度菌落数大量减少氟喹诺酮类抗菌药物抑制了大部分野生型药物敏感菌的生长一项对氟喹诺酮类MPC的研究证明菌落数逐渐减少维持相对稳定状态药物敏感菌被杀死/抑制后，选择出耐药突变株MPC细菌恢复生长的菌落数(log10)MICMIC99

药物浓度(log10)菌落数再次减少直至不再生长限制突变菌株选择性扩增刘又宁等。国外医学呼吸系统分册2003年第23卷第6期第312页-316页低浓度给喹诺酮药物只能杀灭野生菌株嘿，我们只能吃绿虫子！野生突变菌株会继续繁殖……耐药菌株对于此类喹诺酮敏感性下降，长期耐药野生耐药菌株富集会导致感染爆发抗菌药物浓度与菌落量的关系MICMPC药物浓度菌落数Ⅰ菌落生长不受影响Ⅱ菌落量减少并维持一定浓度范围Ⅲ菌落基本完全被杀灭第一临界值第二临界值第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPCⅡⅢⅠMPC与MSW的概念MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）6.JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438用药后时间血清或组织药物浓度MSWMPCMICMSW是介于MIC与MPC之间的范围MSW——Mutationselectionwindow，耐药选择窗

药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度<MIC易感菌株和出现第一步突变的菌株均被抑制，没有耐药菌株的选择增殖抗生素浓度>MPC耐药菌群选择扩增抗生素浓度在MSW内氟喹诺酮类MPC与MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系药代动力学药时曲线细菌生长曲线药物浓度细菌菌落数IDSACAP治疗指南变迁*2003年IDSA(CAP)指南推荐剂量左氧氟沙星500mg/日即可2007年IDSA(CAP)指南推荐剂量左氧氟沙星750mg/日*IDSA:美国抗感染治疗协会；CAP:社区获得性肺炎基于以上理论左氧一次足剂量给药保证抗生素寿命各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的MSW的临床意义MSW越小、抗菌药物处在该窗口的时间越短，细菌耐药可能性越小关闭MSW可以通过以下方式获得提高给药剂量：由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广临床尽量选用MSW窄的抗菌药王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。莫西沙星与左氧氟沙星MSW比较莫西沙星：血药浓度>MSW的时间>18小时左氧氟沙星：血药浓度>MSW的时间为0小时WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.时间(小时)016121824抗生素血药浓度12345678左氧氟沙星对肺炎链球菌MPC90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血药浓度莫西沙星对肺炎链球菌MPC90=2ug/ml时间(小时)MIC90＝0.125ug/ml新氟喹诺酮类药物具有双重功效－作用于两个靶位环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓扑异构酶Ⅳ加替沙星莫西沙星吉米沙星同时作用于拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶7.MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):3544–3547.8.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.莫西沙星双重靶点作用的机制避免耐药拓扑异构酶IV