第十一章药品生产监督管理

第十一章药品生产监督管理123教学目的要求：掌握：药品生产及药品生产管理的特点；开办药品生产企业的审批规定及《药品生产许可证》管理;GMP的主要内容及特点；GMP认证管理。熟悉：药品委托生产的管理；药品召回管理。了解：质量管理的概念、原则;国内处药品生产管理概况。4章节内容：第一节：药品生产与药品生产企业第二节：药品生产监督管理第三节：《药品GMP》及认证管理第四节：药品召回管理5第一节药品生产与药品生产企业一、生产管理

（一）生产材料的加工和处理，以及服务的施行。6原料辅料运行材料生产要素要素材料营运资料人的劳动土地设备房屋设施执行性工作主导性工作（二）生产管理7信息资源劳动者劳动对象劳动工具科学技术生产过程目标计划标准输入转换输出产品服务生产管理:以工厂生产系统为对象的管理。8生产管理主要研究内容包括：生产过程的组织生产计划生产控制人、机、环境系统9质量检验阶段二、质量管理的概念及原则统计质量管理阶段全面质量管理阶段ISO国际标准个人经验为主10质量（quality）：一组固有特性满足要求程度。固有：不是人为赋予的特性：可区分的特征要求：明示的、隐含的或必须履行的需求或期望质量的范畴产品的质量某项活动或过程的工作质量管理体系的运行质量等（一）质量管理相关概念11质量管理（qualitymanagement）

在质量方面指挥控制组织的协调活动。是管理的一部分,与产品、过程或体系质量有关的活动都是质量管理的内容包括：制定质量方针、质量目标；进行质量策划、质量控制、质量保证、质量改进。12质量控制（qualitycontrol）是质量管理的一部分，致力于满足质量要求。多采用：“过程方法”偏重于技术活动13质量保证（qualityassurance）质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足的信任。关建：提供信任是一套足以让顾客能够被证实放心的运行机制，建立并实施质量管理体系，并促进其运作。14是重要的质量意识；给质量管理提供了正确的观念，使之产生正确的方法；

超越了标准的界限，对高层管理者而言，比标准还重要。（二）质量管理原则15八原则:以顾客为关注焦点：组织依存与顾客；领导参与：领导者确立组织统一的宗旨、方向；全员参与：各级人员都是组织之本，人尽其才；过程方法：将活动及相关资源作为过程进行管理；管理的系统方法：将相互关联的过程作为系统加以管理；持续改进：是组织的一个永恒目标；基于实事的决策方法：建立在数据和信息基础上；与供方互利：相互依存，增强双方创造价值能力。16三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产将原料加工制备成能供医疗使用的药品的过程

包括：原料药的生产生药的加工药用有机物的加工无机元素和无机化合物的加工药物制剂的生产中成药、化学药17炮制:净选、切制、炮炙18药用有机化合物的加工制造:从天然物分离提取化学合成法利用生物技术获得的生物材料制成品（普通的或基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等）19三、药品生产与药品生产企业（一）药品生产将原料加工制备成能供医疗使用的药品的过程

包括：原料药的生产生药的加工药用有机物的加工无机元素和无机化合物的加工药物制剂的生产中成药、化学药20产品的种类和规格多、消耗大机械化、自动化程度要求高生产过程卫生要求严格产品质量基线要求高生产质量管理法制化非法搀杂四环素导致大面积中毒（二）药品生产的特点21（三）药品生产企业

指生产药品的专营企业或者兼营企业。22药品生产企业特点：1、知识技术密集型企业23药品生产企业特点：2、资本密集型企业新药开发GMP实施市场营销3、多品种分批生产4、流水线为基础的小组生产5、无名市场生产与定单生产兼有24四、现代制药工业现状与发展

强生公司从整体上为全球最大的制药公司，辉瑞在处方药销售领域居制药界龙头地位。

辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克等制药巨头是行业的“风向标”，引领着世界制药界的研发水平、方向。（一）世界制药工业的现状与发展25产值快速增长发达国家占80%830026规模现状世界上约1万5千家制药企业，我国就有5000家左右，美国只有约600余家。在2010年，发达国家的药品销售额占全世界药品销售总额的80%，仅美国就约占38%。27世界每年首次上市的新药一般不超过50个，1998年上市新药仅38个，而中国90年代上市新药仅2个。从选题到研究出有利用价值的新药，平均每个需长达10年左右，耗资由20世纪80年代约7000万美元增长到90年代末2.5亿美元以上。研发现状28新药与利润药品市场份额中处方药占85%，处方药中在专利期的新药份额最大。2005年世界单品种销售前10名的，销售金额均在38亿美元以上。阿伐他汀氯吡格雷艾美拉唑氟替卡松辛伐他汀氨氯地平奥氮平利培酮兰索拉唑文拉拉辛默克公司生产，2006年4月专利到期，第三季度销售舒降之（辛伐他汀）下降65%。29辉瑞研发投入：在全球共7个大实验室，人员1.5万人，是IBM的4倍；其在479个处于早期临床前发现项目投入资金每周高达1.52亿美元，在通常情况下，其中96%的努力最终都会付诸东流。小资料30

2005年11月，我国共有4160家药品生产企业通过GMP认证。

2006年1-11月，我国医药行业累计完成工业总产值4760.23亿元，同比增长18.39％。2009年1-11月，我国医药行业累计完成工业总产值7996.87亿元，同比增长20.20％。（二）我国制药工业的发展与现状我国制药工业，从小到大，基本上能保证人民用药的需要31*2009年1-11月行业产值排名：医药工业总产值排名前5位的省市在行业中占的比例为45.05％排行榜的五位：

山东、江苏、浙江、广东、四川增幅前五名：内蒙、湖北、安徽、吉林、辽宁

32产品数量：位居世界前列

产值：仅相当于一个跨国制药公司

利润：？？808.17亿人民币:120亿美元*与发达国家差距：主要原因：制剂水平低致药品附加值低、市场竞争力弱。

新产品开发投入严重不足，核心竞争力低。一般国外一种原料药有5～7种剂型制剂，中国1～2种，制剂与原料药销售价格比国际上为10:1，中国约3:1。33第一节小结：一、生产管理

生产生产管理二、质量管理的概念、原则：三、药品生产与药品生产企业

药品生产及其特点；药品生产企业及其特征四、现代制药工业的现状与发展34第二节药品生产监督管理《药品生产监督管理办法》2004年8月5日第14号令35药品生产监督管理办法（一）人员：（二）厂房、设施和卫生环境:（三）质量管理和质量检验机构、人员以及必要的仪器设备:

（四）规章制度:一、开办药品生产企业的申请与审批开办药品生产企业需具备的条件36申请与审批程序37二、《药品生产许可证》管理（一）《药品生产许可证》内容分正本和副本，均具有同等法律效力，有效期为5年。由药品监督管理部门核准的许可事项应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。3812变更分类许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址登记事项变更：指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更许可事项变更：应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。登记事项变更：应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。（二）《药品生产许可证》变更39遗失换发缴销药品生产企业终止生产药品或关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门有效期届满，需要继续生产，应在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发应立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发（三）《药品生产许可证》换发、缴销及遗失遗失40（一）委托方和受托方的相关要求

委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售

委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。1.委托方要求

受托方应持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书的药品生产企业，应按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，且应当符合国家有关药品管的法律法规。2.受托方要求三、药品委托生产的管理41不同类别药品委托生产审批要求（二）药品委托生产审批要求42不符合规定，书面通知并说明理由。20个工作日内不能作出决定的，经本部门负责人批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方自受理之日起20个工作日内，进行审查，并作出决定；委托方向SFDA或PFDA提出申请，并提交申请材料。符合规定的，10个工作日内发《药品委托生产批件》（三）药品委托生产的审批程序43四、药品生产监督检查SFDA直接对药品生产企业进行监督检查，并对PFDA的监督检查工作及认证通过的生产企业GMP的实施及认证情况进行监督和抽查。PFDA

负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作。

44监督检查的主要内容药品生产企业执行有关法律、法规及实施《药品生产质量管理规范》的情况。

《药品生产许可证》换发的现场检查《药品生产质量管理规范》跟踪检查日常监督检查等。包括：45监督检查完成后，药品监督管理部门在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。记载的主要内容包括检查结论生产的药品是否发生重大质量事故，是否有不合格药品受到质量公报通告药品生产企业是否有违法生产行为及其查处情况46第二节小结：一、开办药品生产企业的申请与审批二、《药品生产许可证》管理三、药品委托生产管理四、药品生产监督管理47

GMP:

GoodManufacturingPractice药品生产质量管理规范,是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。第三节药品GMP及认证管理48一、GMP制度概述（一）GMP制度的由来最早的GMP是由美国坦普尔大学的6名教授提出的，仅作为FDA的内部文件。1963年颁布为法令。1969年WHO建议各成员国采用1975年正式颁布1977年确定为WHO法规49（二）我国GMP体系的发展过程1982年中国医药工业和中国药材公司制定：《药品生产管理规范》《中成药生产质量管理办法》1988年卫生部制定，1992年修订颁布：《药品生产质量管理规范》1998年SFDA颁布：《药品生产质量管理规范》2011年卫生部发布：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》50药品质量至关重要，药品质量形成于生产过程，且药品的质量检验具有破坏性（经检验的药品不再具有使用价值、发挥其应有的作用），实现药品在生产过程中的质量控制与保证的关键在于有效的预防。在药品生产过程中，要有效控制所有可能影响药品质量的因素，保证所生产的药品不混杂、无污染、均匀一致，再经取样检验分析合格。（一）GMP的主导思想二、GMP的主导思想和特点511.GMP的条款仅指明要求的目标2.GMP的条款是有时效性的5.GMP重视为用户提供全方位、及时的服务4.GMP强调生产过程的全面质量管理（二）GMP的特点3.GMP强调药品生产和质量管理法律责任52质量控制Qualitycontrol

对原材料、中间品、产品的系统质量控制，主要办法是对这些物质的质量进行检验，并随之产生了一系列工作质量管理从专业性管理的角度，可以把GMP分为两大方面质量保证QualityAssurance

对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理，以保证生产合格药品GMP的分类：53硬件系统

主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人、财、物的投入，以及标准化管理从系统的角度可以将GMP分为硬件系统和软件系统软件系统

主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等，可概括为以智力为主的投入产出GMP的分类：54*美国GMP（CGMP）制定原则：通用性：即适用于一切产品灵活性：只提出要求达到的目标明确性：其用语不模棱两可1963年、1979年、1987年、1993年55*英国GMP（橙色指南）具有以下特点：影响面大，约70个国家采取一定的完成方式，为书写提供了模式内容全面1971年、1977年、1983年。56*日本GMP（1980）主要特点：条款的书写与其他国家不同：分硬件、软件企业根据要求，制定本厂质量、生产、卫生管理文件，对卫生管理给予高度重视。每年都出版GMP解说，进行具体指导。

1987年颁布了《医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准》57附：GMP的分类1、从GMP适用范围分国际组织制定和推荐的GMP各国政府颁布的GMP制药组织制定的GMP2、从GMP制度性质分作为法律法规，具有法律效应的作为建议性的规定，不具法律效应的58三、我国GMP的主要内容共计14章313条

“现行GMP附录”包括无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个方面的内容59质量管理机构与人员要求厂房设施及设备的要求洁净区级别要求生产管理的要求质量控制与质量保证要求无菌药品灭菌方式及要求药品批次划分原则（一）XXXXXXXXX

物料与产品的要求我国GMP的主要内容文件管理的要求60企业应当建立药品质量管理体系。

GMP旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。企业应当严格执行GMP，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。总则61质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。（一）质量风险管理62组织机构关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。（二）机构与人员要求63企业关键人员资质及主要职责表64厂房的要求厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。（三）厂房设施及设备的要求65玫瑰图的作用原料药生产区应布局在主导风向的下风侧洁净、办公区应布局在主导风向的上风侧66厂区规划、厂房设计67黄海制药68生产区的要求为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。（三）厂房设施及设备的要求69杨森制药70方舟制药固体制剂车间717273传递窗压差计74GMP对洁净区的一般要求定期消毒，消毒剂品种应定期更换:温度、湿度、照度和静压差的控制:地漏、水池不得对药品产生污染:控制人流物流，防止交叉污染:称量、备料和仓储室的取样室:75生产特殊药品的要求高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

β-内酰胺结构类药品、避孕药品：激素类、强毒微生物及芽孢菌制品：中药材和脏器制剂生产前处理：（三）厂房设施及设备的要求76方舟制药前处理车间77中药提取车间78仓储区的要求质量控制区的要求质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。应有足够空间分别存放：待验、(不)合格、退货或召回的物料（三）厂房设施及设备的要求79质量控制区80设备的要求设备的设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，及必要时进行的消毒或灭菌。（三）厂房设施及设备的要求81应有明显状态标志，使用、维修、保养应作记录并专人管理。82与药品直接接触的设备表面，不得与药品发生化学变化或吸附药品83与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向84对纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染85回顾第一节药品生产与药品生产企业第二节药品生产监督管理

开办药品生产企业条件《许可证》管理委托生产管理药品生产监督管理第三节药品GMP及认证管理—我国GMP的主要内容：

质量风险管理：评估控制沟通审核机构与人员：组织机构关键人员厂房设施设备：厂房生产区生产特殊性质药品仓储区设备要求

86洁净区分为4个级别（四）洁净区级别要求A级，也称高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级，指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级，指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。87背景区域B级局部A级88各级别空气悬浮粒子的标准规定表89洁净区微生物监测的动态标准90药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。（五）物料与产品的要求911、对物料的总体要求严格的管理制度：购入存放发放使用购入：规定的单位，按规定入库专区存放，标识明确。92物料：原料、辅料、包装材料、生物制品符合标准进口原料药：口岸药品检验所的检验报告中药材：按标准购入，产地应相对稳定2、物料标准的确认933、物料储存、保管的要求温度、湿度或其他条件：固体、液体原料分开，挥发性应避免污染他物炮制、整理加工后的净药材要求使用洁净容器，并与未加工、炮制的药材严格分开；特殊管理药品严格按规定管理菌毒种要求执行国家有关医学微生物菌种保管规定94文件是质量保证系统的基本要素（六）文件管理的要求应建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。应有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。文件应分类存放、条理分明，便于查阅。原版文件复制时，不得产生任何差错。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。95标题应能说明文件的性质有便于识别其文本、类别的系统编码和日期用语确切、易懂填写数据是要有足够的空格制定、审查和批准的责任应明确，责任人应签名编制文件的要求填写错误怎么办？96主要的生产、质量管理文件生产工艺规程批生产记录、批包装记录岗位操作或标准操作规程药品申请及审批文件质量标准及检验规程稳定性考察记录批检验记录、放行审核记录质量管理文件：生产管理文件：97（七）生产管理的要求所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。防止药品生产的随意性：物料平衡管理：98生产现场总体管理清场管理：生产遗留物防止交叉污染管理：尘埃的产生和扩散；防止气体引起的分区作业管理：不同品种、规格生产不得在同一操作间状态标志管理：操作间、设备、容器有状态标志工艺用水管理：定期检验并记录，根据验证结果规定检验周期药品合包装管理：只限二个批号为一个合箱，包装上要标明全部批号，建立合箱记录批包装记录管理：要求有批包装记录99*卫生管理1、工艺卫生制定制度、规程：防止污染，专人负责；生产区卫生规定：非生产物、杂物、废弃物；更衣室、浴室、厕所的设置：应合理洁净区操作人员：本区域生产人员或经批准；洁净区消毒：定期，消毒剂应定期更换，不得对设备、物料和产品产生污染。包括：环境卫生、工艺卫生、个人卫生1002、个人卫生洁净区工作人员卫生规定：工作服的选材、式样、处理：个人卫生及健康档案：101不同洁净区域，洁净服要求不同。102质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室

检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录（八）质量控制与质量保证要求103（八）质量控制与质量保证要求

持续稳定性考察:目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。104（八）质量控制与质量保证要求应对所有生产用物料供应商进行质量评估。按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠。应主动收集药品不良反应，并详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药监部门报告。105106无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。（九）无菌药品灭菌方式及要求107规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。批的定义:经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。（十）药品批次划分原则108批号：

用于识别批的一组数字或字母加数字。

中、日：年月日美国：月日年欧共体：日月年俄罗斯：罗马数字代替月109注射剂：同一配液罐一次所配制的药液粉针剂：同一批原料药在同一连续生产周期内冻干粉针：同一批药液用同一台冻干设备在同一生产周期固体半固体：在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的液体制剂：以灌装前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的

各类药品批的划分原则：110（十一）术语的解释待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。标准操作规程：经批准用以指