ⅡⅢ期临床试验设计与实施

Ⅱ-Ⅲ期药物临床试验

设计与实施要点中山大学肿瘤医院临床研究部/国家药物临床试验机构洪明晃哪些需要做Ⅱ-Ⅲ期临床试验？学习《药品注册管理办法》2一、化学药品注册分类

未在国内外上市销售的药品：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。一、化学药品注册分类临床试验要求1.注册分类1和2（1）统计学要求（2）最低病例数（试验组）要求：

I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例2.注册分类3和4

人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验

多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于603.注册分类5、6：详见原文4二、治疗用生物制品1.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。2.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。3.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。5三、中药、天然药物①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求②临床试验的最低病例数（试验组）要求：

Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验④生物利用度试验一般为18～24例；⑤避孕药，…⑥新的中药材代用品，…，临床验证的病例数不少于100对⑦改剂型品种，…，免除或进行不少于100对的临床试验⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验⑨进口中药、天然药物制剂，…6药物分类与试验分期化学药品1、2类Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ3～6类100对的临床试验治疗用生物制品1～12类Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

13～15类Ⅲ7进口药的临床试验要求，请参考有关文件中药、天然药物1～6、部分7类Ⅰ、Ⅱ、

Ⅳ、Ⅳ7～9100对的临床验证100对的临床试验四、关于临床试验分期II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。8第一部分

试验方案的主要内容9特别提醒!

申办者、研究者、统计专家合作认真研读CFDA批件遵照相关专业的：《指导原则》《临床试验方案设计规范》参考Guidanceforprotocolsofclinicaltrials.BMJ2013;346CONSORT10题目关键词受试者试验药对照药基础治疗（如有）多中心－？随机－？双盲－开放II期－III期－随机对照试验11试验目的II期初步的治疗作用安全性探索III期的最佳给药方案和受试人群III期明确治疗效果安全性为上市提供依据12多中心II期单中心如抗肿瘤药物simon2阶段设计区域III期区域全球13多中心临床试验的优缺点优点：病例收集快；代表性广；集思广益/推进合作缺点：管理难、耗费大、不一致性不一致的来源：单位：设备：如检验/影像/病理操作:如手术方式评价：如标准不一人员：如培训、经验减少不一致性的一些做法统一完善的方案中心随机中心实验室中心疗效评价同期开展试验

IDMC加强监查、质控统一培训研究者对照II期空白安慰剂

或：基础治疗+安慰剂标准/阳性对照不同剂量抗癌药:multi-stagedesignIII期标准/阳性对照基础治疗+安慰剂16阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行：（1）原开发企业的品种；（2）具有明确临床试验数据的同品种；（3）活性成份和给药途径相同，但剂型不同的品种；（4）作用机制相似，适应症相同的其他品种

—《化学药品注册分类及申报资料要求》

例数II期统计学样本含量计算最低要求？(试验组)

≥100例(80%power检出1例4%的AE)对照组例数？另加可能流失的病例数III期统计学样本含量计算最低要求(试验组)

≥

300例(80%power检出1例1%的AE)对照组例数？另外加可能流失的病例数17化药分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对分组分层随机：均衡；分层分析的前提之一分层因素：影响预后最重要的几个因素随机分组药物编号顺序发药中心随机：网络随机→治疗开始：时间窗？18设盲开放单盲双盲双盲双模拟模拟19受试者试验组贴剂（新药）片剂（安慰剂）对照组贴剂（安慰剂）片剂（吗啡）试验设计

1随机对照试验（RCT）试验组----干预1----结果1受试者随机对照组----干预2----结果2

20

试验设计2配对设计自身配对：见于外用药、局部治疗部位左右：优点：组间差异小

缺点：全身反应难以鉴别异体配对：前瞻性实施很难年龄、性别、分期等“门当户对”21试验设计3交叉设计

A药

A药受试者

随机洗脱期

B药B药22

即可同时期比较，又可前后比较试验设计4撤药(减量)研究：

减量？％----观察----结果1长期服药者随机

常规用药----观察----结果223研究人群入选标准对受试者，该治疗可能是最佳，且利大于弊的选择不同的疾病，入选标准差别很大通用入选标准：性别、年龄、ICF疾病特异性：确诊方法、病程、病理类型、临床分期或分

型、影像学、靶点、以往治疗史等

其它特殊要求：如激素水平、预期寿命、PS等24研究人群排除标准考虑：安全性、依从性、其它干扰因素通用排除标准孕妇或哺乳期妇女其它疾病器官功能异常药物相关25治疗方案用药方案试验药－(开放试验应明确对照组用药方案)药名、剂量、途径、疗程；包装、标签等基础治疗（如有）合并用药：适应症、用法、日期、结果描述慎用药：什么情况下允许怎么使用禁用药禁用疗法：手术、放疗？后续治疗？26医生应严格遵守方案治疗方案中止/退出试验研究者要求中止/退出重要不良反应、妊娠疾病加重严重违反方案紧急破盲后误纳病例受试者坚持退出方案应明确中止/暂停药的期限，超出则退出试验剂量调整(如抗癌药物)剔除？不纳入任何分析，如SS、ITT27中止/暂停/退出/剔除？效果评估主要指标：用于受试者受益、临床意义的判断样本估计、统计方法、质量管理、研究结论的依据慎用“中间结果”或“替代指标”指标类型/终点事件临床表现、生存时间等实验室指标影像学病因学、病理学总体评价：痊愈、显效、好转、无效受试者报告28效果评估II期近期指标替代指标？例：抗癌药物主要指标ORR、PFS次要指标QoLIII期远期指标受益的客观指标例：抗癌药物主要指标OS、PFS次要指标ORRQoL29访视访视安排工作内容间隔时间临床表现/临床检查效果/安全性评估依从性评估药物发放与回收（门诊受试者）下次访视安排30安全性问题及时处理不良事件/不良反应/SAE的定义各中心标准应统一并如实记录，否则发生率差别很大程度关联性判断起止时间转归报告：SAE、SUSAR、其它→单位、联系方式

31《药品不良反应报告和监测管理办法》中的判断方法

肯定很可能可能可能无关与用药有合理的时间顺序+++－该药已知的反应类型++－－停药或减量，反应消失或减轻++±？±？再次给药，反应再次出现+？？？是否可用疾病、合用药等解释－－±？

±？

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得32

临床专家与统计专家应密切合作统计专家临床专家√方法方法方法分析计算对照假设检验（优效、非劣效、等效）例数估计数据类型、转换统计方法分析集ITTFASPPSSSP值√√提供参数√√定义转归？效果、安全统计学意义研究结果临床意义第二部分

项目实施要点34严格执行GCP、SOP、

PROTOCOL就好了！药物临床试验的基本流程…资料递交资料形式审查立项审核伦理审查经费审核合同签署试验启动质量管理结题审核申办者机构秘书机构核心小组伦委会经费小组法人/被授权人PI质控员等机构主任随到随办1次/周2次/月2次/月随时协调试验中随时项目实施…研究者会议立项审核伦理审查合同签署启动会分工授权筛选ICF入组治疗记录/CRFAE/SAE访视小结研究者会议会议准备：试验方案、CRF、ICF初稿必要的参考资料需要解决的问题试验方案、CRF、ICF定稿研究进程/例数分配/竞争入组统一诊断标准/设立中心实验室统一疗效评价标准/“独立疗效评价委员会”统计专家制订“统计计划书”监查/稽查计划“项目SOP”?成立协调委员会37启动启动会：PI主持，所有研究者、申办者代表参加学习有关法规/文件熟悉试验方案、SOPs/项目SOP医嘱/处方/病程记录模板药物的管理CRF填写要求标本收集与处理AE、SAE处理监查与质控措施PI授权/各司其职签到/会议记录……姓名Name职称Title职责授权（见下面职责代码，在所选项上画“○”）DelegationofResponsibilities(SeeCodesBelowandPleaseCircleWhichApply)签名Signature签名缩写Initials授权开始日期InvolvedFrom(MM/DD/YYYY)主要研究者签名PISignature授权截止日期InvolvedTo(MM/DD/YYYY)主要研究者签名PISignatureABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________ABCDEFG_______________授权职责编号：

A=获取知情同意ObtainingInformedConsentE=获取临床样本ObtainingClinicalSampleDelegationofResponsibilitiesCodes:

B=核查受试者标准CheckingSubjectCriteriaF=研究药物的清点InvestigationalProductAccountability

C=受试者的治疗

MedicalCareofSubject

G=其他，请详述Others,PleaseSpecify

D=CRF的录入/更正/Query解答

CRFEntries/Corrections/QueryResolution完成此表格的注意事项：NotesforCompletingthisForm:

请按照月/日/年的格式录入日期（例如：11/26/2010）PleaseenteralldatesintheMM/DD/YYYYformat(e.g.)

在研究期间使用授权开始时间和授权截止时间记录研究人员的变化Use"InvolvedFrom"and"InvolvedTo"torecordstaffchangesduringthestudy

任务授权表及签名样张AUTHORIZATIONFORSTUDYPERSONNELSIGNATUREFORM申办者：研究药物INVESTIGATIONALPRODUCT:方案编号PROTOCOLNO:主要研究者PRINCIPALINVESTIGATOR:监查员STUDYCRA:研究中心/中心编号STUDYLOCATION/SITENO:

受试者评估与筛选签署ICF人口资料鉴认代码表病史筛选表基线检查入组表时间窗40入组随机分组方式、隐蔽？药物编号顺序发药中心（央）随机：网络随机→治疗开始：时间？受试者管理“受试者须知”日记卡QOL表访视Checklist41治疗42住院受试者授权医生：医嘱/处方/病程记录（模板）核对/取药/保存执行门诊受试者授权医生：处方取药?医嘱/处方领药储存执行记录回收退还销毁治疗中止其它处理恢复试验用药退出退出效果、安全性评价、记录其它治疗措施、随访43AE/SAE处理执行医院医疗常规/相应的SOP住院受试者研究者和值班护士/医生加强观察、巡视…一旦发现不良事件，当值医护人员进行初步…,并及时通知研究者；对于程度较重的不良事件，通知PI，…，必要时中止试验…病情严重…，请求会诊/转诊；必要时报告医务科…如…，应紧急揭盲…，做好相关记录…，判断与药物的因果联系…严重不良事件，应在24小时内，报告…，门诊受试者？紧急揭盲：SAE均要紧急揭盲？谁决定紧急揭盲？应急信件存放？44AE/SAE记录/报告程度处理措施关联性判断起止时间转归报告：SAE、SUSAR、其它→单位、联系方式

45效果评估临床医生观察病情实验室检查：临床意义及因果联系的判断及时记录受试者报告46CRF的填写GCP第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表CRF中的数据来自原始文件并与原始文件一致不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间CRF填写：医生、护士、研究生、CRC？审核/签字：临床医生、PIeCRF：输入、修改、审核？访视访视安排：访视表谁联系/安排；谁接诊工作内容间隔时间临床表现/临床检查效果/安全性评估依从性评估药物发放与回收下次访视安排提高依从性的措施48接受监查/稽查等PI重视主管医生/研究护士/CRC准备资料应答/解决问题（按被授权人）CRA/稽查员通知研究者认真—GCP第47条指出问题（Queries）追踪49方案修改/项目中止修改方案、ICF；更换研究者等伦理审批/备案补签ICF中止/终止PI中止机构/伦委会要求中止申办方中止药监部门责令终止

伦理委员会未履行职责的；不能有效保证受试者安全的；未按照规定时限报告严重不良事件的；有证据证明临床试验用药物无效的；临床试验用药物出现质量问题的；临床试验中弄虚作假的；其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。

—《药品注册管理办法》第42条项目结题（分中心）研究人员：核对、补漏、签字药物管理人员：退还/销毁、记录资料管理人员：收集、整理、归档PI：审核、签字申办