可切除胃癌的标准辅助治疗方案

可切除胃癌的标准辅助治疗方案Yung-JueBang首尔国立大学医院首尔,韩国LD/LD14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA,KGCAGuideline淋巴结清扫;D2vs.D1MRC-ST01研究Dutch研究D2D15年生存率47%45%5年生存率35%33%CuschieriA,etal.Lancet1996;347:995-9;BJC1999;79:1522-30BonenkampJJ,etal.NEJM1999;340:908-14,HartgrinkHH,etal.JCO2004;22:2069-77欧洲的临床试验:D2vs.D1欧洲的临床试验中存在的问题D2根治术后过高的手术相关死亡率MRCtrial;13%vs.6.5%Dutchtrial;10%vs.4%依从性和混杂因素极慢的入组速度MRCtrial;400例患者来自32个中心，入组时间超过7年Dutchtrial;711例患者来自80个中心，入组时间超过4年Cumulativeincidence(%)YearsafterrandomizationnD138023117414913210847D233119115813812511070

SongunIetal.LancetOncol2010Dutch试验15年随访:胃癌相关死亡率WuCWetal.LancetOncol2006;7:309-15总生存5年生存率;59.5%vs53.6%P=0.041复发5年复发率;40.3%vs50.6%P=0.197N=221台湾的临床试验;D3vs.D1现在,D2切除术是：欧洲和美国的推荐术式NCCN2011指南描述“在具有足够手术技巧和术后护理条件的肿瘤中心，D2切除应该是标准规范”OkinesAetal.AnnOncol2010,AllumWHetal.Gut2011,NCCN2011.可切除胃癌的辅助治疗术后放疗/化放疗围手术期化疗术后辅助化疗5-FU/LV化放疗

(45Gy)(n=281)120化放疗单纯手术24489672死亡风险比:1.35;

95%置信区间:1.09–1.66;p=0.005中位生存:27vs36个月中位无病生存时间:19vs27个月高选择人群

(都是

R0切除且术后恢复良好)只有64%完成治疗显著治疗相关毒性毒性相关死亡:1%3/4级

不良事件:73%R可切除

Ib–IV期

(M0)胃或食管胃交界腺癌n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)观察

(n=275)1.00.80.60.40.20.0预期可能性入组后月数0.0总生存0MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30术后化放疗:

SWOG9008/Intergroup0116临床试验2736局部复发SRTSS1SXELOXMacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001,SasakoMetal.ESMO2010,BangYJetal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征RANDOMIZED2切除的胃癌IB~IV

M0(n=458)分层因素:1)分期2)手术

(STGvsTG)卡培他滨

1650mg/m2/d

+放疗

45Gy*5周XP组顺铂

60mg/m2+卡培他滨

2000mg/m2/d

x6疗程XP/RT/XP组XPx2疗程XPx2疗程LeeJetal.JClinOncol2012;30:268-73主要终点:3年无病生存率ARTIST临床试验:研究设计卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征所有病人淋巴结阳性LeeJetal.JClinOncol2012;30:268-73ARTIST临床试验:无病生存率卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌

(n=503)术前

ECFx3手术切除术后ECFx3手术切除

R围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024总生存死亡风险比:0.75;

95%置信区间:0.60–0.93;p=0.009中位生存:24mvs20m5年生存:36vs23%ECF有13%总生存获益围手术期化疗耐受良好

(5%因为毒性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症预期可能性月数CunninghamDetal.NewEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗:

MRCMAGIC临床试验MRCMAGIC临床试验的问题极慢的入组速度503/

74中心/8年

(<2/中心/年)包括食管癌较差的手术

(对照组)单纯手术组较差的生存5年生存率仅23%,中位生存期为20个月局部复发率44%S-180mg/m2/天

x28天

q6wx12个月

(n=529)R观察组

(n=530)根治性切除术的II–III期胃癌;所有病例D2以上切除

(n=1059)

主要终点:总生存分期

&研究中心分层Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20辅助化疗:ACTS-GC临床试验随机后年数Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,SasakoMetal.JClinOncol2011;29:4387-935年总生存S-1 71.7%单纯手术61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100总生存

(%)5年无复发生存S-1 65.4%单纯手术

53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345随机后年数050100无复发生存

(%)总生存无复发生存ACTS-GC临床试验:结果手术

(D2)切除

II,IIIA,或IIIB

期胃癌,

6周之内随机之前无免疫治疗、化疗或放疗(n=1,035)卡培他滨:1,000mg/m2bid,d1–14,q3w奥沙利铂:130mg/m2,d1,q3w随机1:1†

n=520n=515†用分期和国家来分层

，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量‡胃癌计划:3年无病生存和

5年总生存强烈相关,

Burzykowskietal.ASCO2009CLASSIC研究设计主要终点:3年无病生存‡次要终点:总生存和安全性8疗程

XELOX(6个月)观察:无辅助治疗Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征局部晚期疾病0.40.60.801.01.21.4PS0–1PS2年龄

<60岁年龄

>60岁转移性疾病风险比希罗达更好5-FU更好总体疗效风险比:0.87(95%置信区间:0.77–0.98)p=0.02Okines,etal.AnnOncol2009*REAL-2andML17032trials晚期胃癌荟萃分析:希罗达vs5-FU

总生存优势晚期胃癌荟萃分析:奥沙利铂

vs顺铂生存优势Montagnani,etal.GastricCancer2011OUTCOME0.300PoppyAl-BatranCunninghamZ-test=2.08,p=0.04风险比研究Q-test=2.85,p=0.24;Iz=30%总生存100%7%19%74%0.88(0.78–0.99)0.65(0.39–0.95)0.90(0.66–1.22)0.91(0.80–1.10)权重

风险比

(95%置信区间)相关系数=0.976[95%CI,0.96-0.99]GASTRICGroup.WCGC2011GASTRIC:总生存和无病生存的K-M曲线Arm5YSRHROS化疗组82%0.86对照组78%DFS化疗组81%0.85对照组75%GASTRIC:试验水平的替代性（相关性）R2=0.989[95%CI,0.95-1.00]GASTRICGroup.WCGC2011纳入标准男性或女性,年龄≥18岁KPS

≥70分组织学确诊胃癌:AJCC/UICC分期II(T2N1,T1N2,T3N0)IIIA(T3N1,T2N2,T4N0)orIIIB(T3N2)进行根治性D2切除的患者，没有肉眼或者镜下残留病灶，术后6周进行随机签署知情同意书*SixtheditionoftheAJCC/UICCcancerstagingmanual(2003–2010)Bang,etal.Lancet2012主要排除标准有远处转移的证据治疗胃癌前接受过化疗、放疗或免疫治疗研究开始前4周内有过大手术,或没有从手术中完全恢复过去5年内有其他恶性肿瘤病史分级≥1的外周神经病变中性粒细胞计数绝对值

<1.5x109/L具有预期之外的氟尿嘧啶严重过敏反应/已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏病史Bang,etal.Lancet2012统计分析设计无效假设:用

Cox比例风险回归来测试，用国家和疾病分期来分层预期XELOX辅助化疗可以将3年无病生存率从56.2%提高到65%(风险比0.75)为了在5%显著性水平提供80%检验效能,需要每组512个患者来观察385例无病生存事件在257例事件后进行中期分析

(66.7%)因为具有高度显著性和临床意义的结果，独立数据监督委员会建议全面评估和报告结果Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征病例特征单纯观察(n=515)XELOX(n=520)中位年龄,

岁

(范围)57(20–87)56(23–79)男性,n(%)358(70)373(72)中位KPS(%)9090手术后中位持续时间,月

(范围)1.12(0.7–2.0)1.12(0.4–1.8)ITTpopulation,allpatientswereAsianBang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征基线特征单纯观察

(n=515)XELOX

(n=520)AJCC/UICC*分期,n(%)IBIIIIIAIIIBIV0(0)261(51)184(36)69(13)1(<1)1(<1)253(49)193(37)73(14)0(0)肿瘤部位,n(%)胃窦

(下1/3)胃体

(中

1/3)234(45)172(33)237(46)166(32)淋巴结检测,中位

(范围)42(9–101)43(10–127)淋巴结状态,n(%)N0N1N256(11)308(60)151(29)47(9)313(60)160(31)意向性人群,肿瘤主要位于胃窦

(下

1/3)和胃体

(中

1/3)*AJCC/UICC第6版Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征XELOX安全人群

(n=496)XELOX组不良反应安全性参数

(%)所有分级3/4级腹泻482恶心668呕吐397口腔炎12<1手足综合症191外周神经毒性663中性粒细胞减少6022血小板减少268心脏毒性2<1Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征复发观察

(n=515)XELOX

(n=520)复发患者,n(%)155(30.1)96(18.5)复发部位

(n)

局部区域

腹膜

远处转移445678214749意向性人群,基于复发患者数量的百分比,患者可能有多于1处复发部位Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征主要终点:3年无病生存

(意向性人群)的中期分析中位随访34.3个月

(范围

16–51)预期无病生存59%74%1.00.80.60.40.20HR=0.56(95%CI0.44–0.72)p<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 515 442 415 388 353 332 289 255 211 188 148 120 58 25 22 20 6 0 520 462 442 425 409 379 332 295 246 218 166 147 73 31 30 25 10 0时间

(月)单纯观察

XELOXNXELOX(n=520)单纯观察

(n=515)Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征3年无病生存的分层分析分类亚组风险比

(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年龄

(岁)性别女性男性淋巴结状态N0N1N21,0355153771457662693047311036213110.580.550.570.570.620.480.830.490.900.620.45Bang,etal.Lancet2012卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征II期患者的3年无病生存(意向性人群)预期无病生存 261 233 224 213 197 187 167 148 124 113 87 68 39 17 16 14 4 0 251 229 221 217 211 198 176 157 133 120 93 82 37 17 17 13 5 0时间

(月)单纯观察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2085%71%HR=0.55(95%CI0.36–0.84)p=0.0048XELOX(n=251)单纯观察

(n=261)Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月

(范围

16–51)卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征IIIa期患者的3年无病生存(意向性人群)预期无病生存 184 154 140 130 121 112 99 87 70 62 51 45 16 5 3 3 1 0 193 166 158 154 149 142 123 110 89 77 60 52 28 11 10 9 3 0时间

(月)单纯观察

XELOXN 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511.00.80.60.40.2066%51%HR=0.57(95%CI0.39–0.82)p=0.0022XELOX(n=193)单纯观察

(n=184)Bang,etal.Lancet2012中位随访34.3个月