糖尿病患者的调脂 治疗

糖尿病综合治疗之路

－调脂篇糖尿病－新的“流行病”全球目前全球超过24亿人罹患糖尿病，到2025年这个数字会激增为38亿。印度、中国、美国、俄罗斯和日本是病人增长最迅速的5个国家。超过50%的糖尿病病人不了解患病情况，没有接受治疗。GeorgeL.ClinJAmSocNephrol2009；4:517-519,theInterASIACollaborativeGroup.DiabetesResearchandClinicalPractice2008;81:250-257

中国目前中国有13亿人口，空腹血糖受损（IFG）病人7.33%，糖尿病病人5.49%。每年新诊断的糖尿病病人达70万，23.66%的病人不知晓病情。糖尿病的两大死亡原因2型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。1型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。MorrishNJetal.Diabetologia2001;44(suppl2):s14-21.大血管并发症微血管并发症控制好血糖就可以减少并发症发生吗？随机后年数

发生事件病人比率0%10%20%03691215强化降糖组(n=2729)常规治疗组(n=1138)25%15%5%P=0.009925%UKPDS研究结果显示：更好的血糖控制可使微血管并发症减少25%UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.良好的血糖控制不能有效降低

心肌梗死和卒中大血管并发症的发生UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.

Favors Favors

intensive conventional*Vsconventionalpolicy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.ADVANCEGroup.Lancet2008;358(24):2560-72UKPDS研究结果RRPvalue

0.5

12有利于强化降糖组有利于常规治疗组Relativerisk*(95%CI)心肌梗死卒中0.840.0521.110.52ADVANCE研究结果RRPvalue

0.5

12有利于强化降糖组有利于常规治疗组Relativerisk*(95%CI)主要大血管事件0.860.010.940.32主要微血管事件心血管死亡0.880.12

总胆固醇（mmol/l）尿蛋白－收缩压（mmHg）女性男性2型糖尿病卒中发生相对风险（RR)2型糖尿病心梗发生相对风险（RR）0.72.5140-1590.61.4－－2.43.8严重1.61.6微量－无1.61.21.11.3－－女性男性1.11.51.41.4－－<120120-1391.11.3260+0.81.1240-0.91.7220-1.10.8200-－－<2002.52.21.81.61.71.51.41.2－－JFulleretal.Diabetologia2001;44(Suppl2):S54-S64血脂、血压和尿蛋白是糖尿病大血管并发症的预测因子160-179180+2.01.82.12.02.94.61.41.5UKPDS研究

－LDL-C、HDL-C是糖尿病发生冠心病最强的危险因素TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828.N=2639，2型糖尿病，中位随访年限7.9年。280名患冠心病，调整年龄性别后，逐步回归分析筛选危险因素。美国2009糖尿病协会(ADA)指南

血脂目标ADA.

DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009：S6-S12糖尿病无心血管疾病（CVD)LDL-C<100mg/dl,合并CVDLDL-C<70mg/dl糖尿病＋CVD糖尿病＋年龄>40岁＋

1个CVD危险因素无论血脂水平糖尿病,无CVD,年龄<40岁生活方式干预后LDL-C100mg/dl多种危险因素他汀升高

糖尿病血脂紊乱的特点降低甘油三酯小而致密的LDLHDL－CLDL-C正常或增高最常见：TC与TG水平都显著增高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.

糖尿病患者小而密LDL亚组分增多

糖尿病LDL颗粒LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL颗粒LDL颗粒数目apoB浓度低冠心病危险高小而密的LDL结合更多的

apoBEdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL更易被氧化体积变小，更易通过血管壁进入内皮下ApoB

结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化能力AustinMAetal.CurrOpinLipidol1996;7:167-171.TG增高的糖尿病病人冠心病死亡风险增加TG<1.10TG1.11-1.50TG：mmol/lTG1.51-2.03TG2.03-2.93TG>2.94051015202530男性女性每1000人年心血管病死亡率

与TG<1.10比p<0.01JFulleretal.Diabetologia2001;44(Suppl2):S54-S64WHOMSVDD(糖尿病血管疾病多国家研究），纳入4743例，队列研究，随访12年高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运抗炎症抗氧化抗血栓形成促进血管舒张RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

HDL-C的降低是心血管事件强的预测因子HDL-C值（mg/dl）Q1<37Q237-<42Q342-<47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件发生率％BaterPetal.NEnglJMed2007;357(13):1301-1310他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C<70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG平均126.3mg/dl平衡调脂，缺一不可有效减少动脉粥样硬化及大血管事件三者缺一不可HDL↑LDL↓TG↓中国成人血脂指南对糖尿病调脂建议LDL-C为首要治疗目标无冠心病:LDL-C<2.59mmol/l(100mg/dl)

合并心血管病:LDL-C<2.07mmol/l(80mg/dl),或较基线降低30-40%

无心血管病且基线LDL-C<2.59mmol/l(100mg/dl):结合临床判断是否用降LDL-C药物

他汀为首选药物只有当TG5.65mmol/l(500mg/dl)时首选贝特中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.来适可®是糖尿病病人调整血脂紊乱的

良好选择BallantyneCMetal.ClinTher.2001;23:177–192.LDL-C38%TG31%HDL-C21%平衡调脂氟伐他汀满足糖尿病患者达标要求2型糖尿病患者LDL-C均值3.5mmol/l，平均达标降脂幅度25%4.1(160)3.4(130)2.6(100)LDL-C目标mmol/L(mg/dl)不同LDL-C基线水平23%37%31%43%Lescol40mgLDL-C基线值<3.4Lescol80mgLDL-C基线值<4.1曾群英，高修仁，廖新学等，不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征，岭南心血管病杂志.2005;11(2):98-103TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828.对于心血管病病人

所有他汀均显示出改变LDL亚组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Kazama辛伐他汀早期心血管疾病无传统的危险因素是Moriguchi氟伐他汀冠心病LDL-C>130TG<150和>150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血症，部分冠心病一级或二级预防是Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDLYoshina氟伐他汀高脂血症糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C>130TG120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100TG<400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂异常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或杂合子家族性高胆固醇血症糖尿病病人为混合性血脂异常否Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.

0

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5

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3028%

密度密度氟伐他汀（n=31）基线8周来适可®显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白(sLDL)Winkleretaletal.JClinEndocrinolMetab2002;87(12):5485-90VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6L-2VLDLL-2IDLL-1L-3L-4L-5L-6

P<0.001ApoB(mg/dL)sLDL

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30ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线8周来适可®显著降低TGTG基线(mg/dl)BallantyneCMetal.ClinTher.2001;23:177–192.+P<0.05vs.来适可40mgN=450750982032136TG较基线下降幅度(%)24周+-12-17-24-19-24-31-35-30-25-20-15-10-50所有患者200-299>300来适可40mg来适可80mg来适可®显著升高HDL-CN=450750982032136BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.*P<0.01,+P<0.05vs.来适可40mgQNTG基线(mg/dl)HDL-C较基线幅度(%)24周++*6710912210510152025所有患者200-299>300来适可40mgQN来适可XL80mgQN两项2型糖尿病患者升高HDL研究，前瞻性、开放标签、随机、盲法终点

BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344.氟伐他汀升高HDL的对比研究

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀

更明显升高HDL-C氟伐他汀80mg(n=48)-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀HDL-C较基线变化率%14.3012-2辛伐他汀20mg(n=46)氟伐他汀80mg(n=50)

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344阿托伐他汀20mg(n=50)

+与辛伐他汀比p<0.01

与阿托伐他汀比p<0.01+动脉粥样硬化的形成过程内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成影响动脉粥样硬化形成的全过程保护内皮－

氟伐他汀有效改善糖尿病患者内皮功能TomizawaAetal.InternationalJournalofCardiologyReceived28August2008;accepted13December2008氟伐他汀30mg较瑞苏伐他汀5mg显示出更强的保护内皮功能的作用。氟伐他汀瑞舒伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀FMD:超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能改善内皮功能－

氟伐他汀减轻冠脉痉挛Yasueetal.JAmCollCardiol2008;51:1742–80255075100氟伐他汀治疗非他汀治疗冠脉痉挛发生率％100%31/31100%33/3348.4%15/3178.8%26/33

基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例P<0.0001P=0.0110P=0.0231抗氧化－与辛伐他汀、普伐他汀比较氟伐他汀显示出更强的抗氧化作用ShinnyaMIWVetal.Endocrinejournal,2005,52(2),259-264*3,5,7-cholestatriene存在于红细胞膜，是人体胆固醇氧化产物，体现氧化应激的累积程度*与未用他汀组相比，p<0.050.40.350.30.250.20.150.10.050未用他汀组普伐他汀或辛伐他汀组氟伐他汀组*3,5,7-cholestatriene*辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀NCH3CH3FCO-Na＋oOHOH氟伐他汀卓越的抗氧化作用归功于它特有的共价键结构SuzumuraK,etal.BiochemicalPharmacology1999;57:697–703.当LDL发生了氧化产生脂质自由基和脂质过氧化产物时，氟伐他汀可以通过共价键与它们稳定的结合,从而抑制了更多自由基和过氧化物的产生。JournalofHumanHypertension(2005)19,103–109氟伐他汀有效抑制患者血清CRP水平氟伐他汀他汀外的其它降脂药普伐他汀辛伐他汀03691238.530.823.115.47.70.0CRP（nmol/L）月﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡与基线比p<0.05ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:327-333氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞增生A、B无血清培养基C、D10%胎牛血清培养基E、F10%的胎牛血清培养基加入1mol/l的氟伐他汀小结：氟伐他汀全面的降脂外作用

干预动脉粥样硬化形成的各个环节氟伐他汀抗氧化

抑制平滑肌细胞增殖和迁移

抗炎作用内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成改善内皮功能冠心病－

糖尿病病人的头号杀手糖尿病