浅析精神分裂症的神经生化假说及受体靶点

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生化假说及受体靶点徐汇区精神卫生中心杜鹏精神科基础知识复习2023/8/18一、多巴胺(Dopamine，

DA)假说多巴胺是神经系统中重要的兴奋性神经递质多巴胺假说认为精神分裂症患者皮层和皮层下多巴胺之间以及多巴胺本身活动发生失衡多巴胺活动亢进与阳性症状有关多巴胺功能低下与阴性症状有关2023/8/18灵感来源：20世纪50年代，因为偶然发现一类称为吩噻嗪(phenothiazines)的药物能够控制精神分裂症的阳性症状，于是人们将病因重点放在了多巴胺相关性异常方面。20世纪70年代

SolomonSnyder提出脑内DA量的增加及DA受体活性的提高是引起精神分裂症症状的原因。脑内多巴胺能神经元的分布主要有四条通路：中脑－边缘系统中脑－皮质系统黑质－纹状体系统结节－漏斗系统中脑－边缘系统起始于中脑，止于嗅脑和其他边缘叶皮质主要与觉醒、记忆、情绪和动机行为有关适度降低其功能可缓解精神症状中脑－皮质系统与认知、交往、应激反应有关适度阻断其功能可缓解精神症状过度阻断可致静坐不能2023/8/18黑质－纹状体系统起始于中脑黑质，止于纹状体主管锥体外系运动被阻断，运动功能将发生紊乱结节－漏斗系统胞体位于丘脑下部，止于正中隆起调节垂体的内分泌功能支持多巴胺假说的证据有：多宗研究发现精神分裂症患者血浆高香草酸（HVA，DA的主要代谢产物）的浓度升高。氯丙嗪（Chlorpromazine）等药物通过阻断多巴胺受体功能来减少精神分裂症的症状；阻断多巴胺作用的氯丙嗪等药物会导致与帕金森氏症相似的不良反应，帕金森氏症(Parkinson'sdisease)是由于脑部基底核缺乏多巴胺所致；多巴胺激活剂苯丙胺（安非他明Amphetamine，使CNSDA释放增加）可导致产生精神分裂症相似的症状。2023/8/18精神分裂症患者脑内DA的量并不总是很高，尸检和正电子发射断层摄影研究对精神分裂症患者脑组织中DA受体表达的研究也未得到一致的结果。非典型性抗精神病药物，如氯氮平，对DA受体的抑制作用很弱，但对精神分裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效。DA对精神分裂症的作用似乎更集中在参与疾病的阳性症状上。多巴胺假说的疑问：2023/8/18精神分裂症多巴胺修正学说：精神分裂症早期（急性期）主要是DA功能亢进以阴性缺损症状为主的精神分裂症，很可能DA功能减退具有精神分裂症基因型的患者，其精神病理现象的产生与DA功能无密切关系病毒感染、自体免疫功能障碍、细胞中毒、神经细胞生长发展障碍、中枢神经调节功能障碍均能导致继发性DA功能改变，引起精神分裂症症状由于DA假说不能解释全部分裂症的发病机制，故又提出了修正学说。2023/8/18现已发现DA受体有5种亚型：D1受体与AC偶联，主要位于人脑的皮层D2受体与AC负偶联，主要位于人脑的纹状体和边缘系统D3受体主要位于人脑的伏状核，在尾核和壳核亦有少量存在D4受体与非经典抗精神病药物，如氯氮平，有较高的亲和力D5受体与D1受体类似，主要位于海马和丘脑，D5与DA的亲和力高于D1，但不如D1分布广泛2023/8/18采用PET的方法研究DA受体，发现未经神经阻滞剂治疗过的精神分裂症患者大脑纹状体D2受体数量增加。经典的抗精神病药，如氟哌啶醇，其药理机制主要为拮抗CNSD2受体。增加D2受体功能可以恶化阳性症状。在以阴性症状及认知功能损害为主