2021肺癌围手术期免疫治疗进展(全文)

2021肺癌围手术期免疫治疗进展（全文）目前手术是非小细胞肺癌（NSCLC）首选的治疗方法，但只有20%左右的早中期NSCLC患者有手术机会。在完全切除后的NSCLC患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者会在5年内死亡。绝大多数手术切除的NSCLC患者，在术后都要进行术后辅助治疗，术后辅助治疗包括：辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗、辅助免疫治疗等。本文对肺癌新辅助免疫治疗、术后辅助免疫治疗进行综述概括。驱动基因阴性晚期NSCLC患者可从免疫治疗中获益，PACIFIC硏究将免疫治疗往前推移至III期不可切除肺癌。早期NSCLC患者肿瘤负荷较晚期患者普遍偏小，且绝大部分患者具有更好的体质状态，理论上更容易从免疫治疗中获益。基于以上的背景，能否将免疫治疗进一步前移至术后辅助治疗，带着这一疑问，展开了探索。IMpower010[1]是一项随机皿期硏究，共纳入1280例PS0-1且肿瘤完全切除的IB期（》4cm）-IIIANSCLC患者。有1269例患者接受了最多4个周期以顺铂为基础的化疗，其中1005例患者随后按照1:1的比例随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200mg,Q3W）或最佳支持治疗（BSC）。主要硏究终点为无病生存期（DFS）,次要硏究终点为总生存期（OS）。

2021年ASCO大会上公布了IMpowerOlO试验的中期结果，在中位随访32.8个月后，对于肿瘤PD-L1表达>1%的II-IIIA期NSCLC患者，阿替利珠单抗与BSC相比，显著降低了复发或死亡的风险,风险比(HR)为0.66(P=0.004)；24个月时接受阿替利珠单抗治疗的患者的DFS率为74.6%,而接受BSC的患者的DFS率为61%两组36个月的DFS率分别降至60%和48.2%。中期分析结果显示,ITT人群(IB-IIIA期)的DFS未超过阈值。IMpower010硏究达到了其主要硏究终点。结果表明在II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗作为手术和化疗后的辅助治疗，相比BSC显著延长了DFS，具有统计学意义，其中阿替利珠单抗在PD-L1TC>1%亚组中获益最明显。阿替利珠单抗的安全性与既往硏究一致。PD-L1TC骑％il-IIlM群的PD-L1TC骑％il-IIlM群的DFS所有随机IMIIA人群的DFSIMpower010硏究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的III期临床硏究。目前指南暂无对肺癌术后辅助免疫治疗的推荐，可能需要更多的临床硏究进一步验证。另外，还有一些关于肺癌术后免疫治疗的临床硏究正在进行中，见下表：研究项目主亟终点E>EARL5(^CT02504372)DFSDF5和儁1100FD-LL阳性的EES在探讨免疫治疗在肺癌术后辅助治疗中价值的同时，有些学者也提出质疑，认为免疫治疗在晚期肺癌患者中的成功是基于肿瘤细胞、抗原呈递细胞和细胞毒性T淋巴细胞之间的有效相互作用。而手术后的患者，由于缺乏足够的肿瘤细胞，导致肿瘤负荷太低，肿瘤抗原递呈过低，再加上手术过程中清扫淋巴结后局部的淋巴结功能也会受到干扰，以上均有可能影响术后免疫治疗的疗效，所以提出是否需要更早期干预性新辅助的治疗策略。有疑问就有探索，越来越多的硏究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中可能具有一定的作用。免疫单药新辅助的硏究有CheckMate159、LCMC3；免疫联合的新辅助硏究有NADIM、NEOSTAR、MAC等。CheckMate159硏究中可手术切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC患者，接受纳武利尤单抗治疗后再进行手术，表现出一定的安全性和可行性，病理完全缓解（pCR）率为15%、主要病理缓解（MPR）率为45%。由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士牵头开展的一项单中心、单臂、IB期的探索性硏究结果显示，信迪利单抗单药用于早期NSCLC新辅助治疗的安全性良好，且MPR率高达40.5%、pCR率达16.2%，提示信迪利单抗新辅助治疗在可手术切除NSCLC患者中的应用前景。

LCMC3［2］是一项II期临床硏究，纳入了181例可手术切除的IB-IIIB期NSCLC患者，使用阿替利珠单抗进行新辅助治疗2周期后，序贯手术切除,达到疾病稳定（SD）以上的患者可以继续接受阿替利珠单抗辅助治疗（最长12个月）。主要终点为无EGFR/ALK突变接受手术治疗患者的MPR（手术时＜10%存活肿瘤细胞）。结果显示，阿替利珠单抗新辅助治疗的MPR率达到21%。Primaryendpoint:majorpathologicresponseinsurgerypopulationMajorpaltiologicresfwn&eInprimarypaputad-on(n=144J旷一FE-參蓉忑CL--w■100■巨GFFL闻J*[3Fbfr^B&»n■旷一FE-參蓉忑CL--w■100■巨GFFL闻J*[3Fbfr^B&»n■pCftW144-hfl-pRpQRdafirwina%wiaHadruruflis1闔帕UPft_tnj^pmHKlogic(>CR^Ihglog^©om^Merewanw■EgbMi4id3»佥珈口一项口期、随机NEOSTAR硏究［3］中，44例可手术切除的NSCLC患者分别进行纳武利尤单抗单药（23例）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（21例）进行新辅助治疗后，再进行手术切除。该硏究的主要硏究终点为MPR（剩余存活肿瘤＜10%），次要硏究终点为pCR、客观缓解率（ORR）和OSoITT人群（n=44）的硏究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的MPR率为38%［8/21）而纳武利尤单抗治疗组的MPR为22%（5/23）。最终完成手术切除的37例NSCLC患者中，纳武利尤单抗单药治疗组和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的MPR率分别为24%（5/21）和50%（8/16）。与纳武利尤单抗单药治疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组具有更高的pCR率（10%vs.38%），更少的肿瘤残留（中位数50%vs.9%），以及组织更密集分布的效应T细胞和记忆T细胞。本项硏究的硏究结果表明，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合用于NSCLC患者的新辅助治疗可以增强病理缓解程度，值得进一步的深入探索。PercentageviableturnerTotal(n=44)n(%)Nivo(n二23)n(%)Nivo+Ipi21)n(%)1Pvalu4MPR(<10%viabfetumor)**013(29%)5122%)(95%Cl：744%}8(36%)(95%Ck1862%)02350%viabletumor(pCR)a8(16%)2(9%)(95%Q：1—拠％}6(29%)(95%Ck11-52%)0.1261-10%viabtetumoi*5(11%)3(13%)2(10%)11-50%viablelun>or10(23%)6(26%)4(19%)51-100%viabletumor14(32%)10(43%)+Nosurgeryontrial7(16%)2(9%)5(23%)NADIM硏究［4］是一项单臂II期试验,46例可手术切除的IIIA期NSCLC患者，术前先接受3个周期化疗:紫杉醇+卡铂+纳武利尤单抗（360mg）,术后再进行1年的纳武利尤单抗辅助治疗（240mg/2周，持续4个月；480mg/4周，持续8个月）。主要终点为ITT人群和符合方案人群（PPP）的24个月PFS率。结果显示ITT人群12个月PFS率为95.7%,18个月PFS率为87.0%,24个月PFS率为77.1%（图A）;12个月OS率为97.8%,18个月OS率为93.5%,24个月OS率为89.9%（图B）。PPP分析结果显示,12个月PFS率为100%,18个月PFS率为91.9%,24

个月PFS率为87.9%;12个月OS率为100%,8个月OS率为97.3%,24个月OS率为97.3%。最常见的治疗相关1或2级不良事件是无力或疲劳［23例（50%）］、脱发［16例（35%）］、恶心［15例（33%）］、神经毒性［13例（28%）］、关节痛［12例（26%）］、腹泻［11例（24%）］和皮疹［10例（22%）］;最常见的治疗相关A3级不良事件为脂肪酶升高［3例（7%）］和发热性中性粒细胞减少［3例（7%）］。该硏究是评估纳武利尤单抗联合标准化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的首项临床硏究。硏究结果支持铂类化疗+纳武利尤单抗用于可切除IIIA期NSCLC患者的新辅助治疗。[TI："讷ma-K-ffl4AiCF|禅[TI："讷ma-K-ffl4AiCF|禅另外一项在美国开展的、开放性、多中心的单臂II期MAC临床试验［5］,纳入30例可切除的IB-IIIA期NSCLC患者。所有患者均接受阿替利珠单抗（1200Mg）静脉滴注，所有患者在第1、8、15天加用紫杉醇（100mg/m2）,并在第1天静脉滴注卡铂（曲线下面积5mg/mL,5mg/mL/min），每21天为一个疗程。两个疗程后若没有疾病进展，则继续治疗两个疗程。疗程结束后接受手术切除治疗。主要硏究终点为患者手术时残余的存活肿瘤是否达到10%以下。结果显示，30例患者中有17例（57%;95%CI37~75）患者手术时残余的存活肿瘤达到10%以下。该

硏究结果显示阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇有望成为一种潜在的可切除NSCLC的新辅助治疗方案。MajorpathQl-ogica「responsePax.kaItompteteresponseIntenticn-to-treatp-opul^ticnCaiicErtypE*Ad-Enocardnar™lquamou5€£Intenticn-to-treatp-opul^ticnCaiicErtypE*Ad-Enocardnar™lquamou5€£IItartincmapvaluei?/3G饵啣咻g■利8/15(53呦8/10(SO^)O'17io/jo(33%；17-5J)5/15t3W5/10洌純041Dauarer^N(筑)DrillsothervJseindicaLed.OnepaticntludUrg-ecgIIe电urMrtdocrii^cjrcinormandisrutindudcdinthi^tiNe.*0Myi就hulffipatientswlwu-ndtrwtnL^uLceafiflRfJsmg心1reecLien.Tob/^MPathek>gkaLrespanwrates上述可手术切除肺癌的免疫新辅助治疗硏究中均初步显示了较为乐观的数据，显示新辅助免疫治疗对于改善早期患者预后具有良好的应用前景，提示早中期肺癌采用免疫治疗效果可能优于晚期肺癌，且新辅助免疫联合化疗的效果比单用免疫治疗有更好的疗效。基于上述鼓舞人心的小样本新辅临床硏究结果，若干将免疫检查点抑制剂用于早期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的大型皿期试验已经启动（见下表）。研究项目计划丸组主菱感戌^ivnil^niAhfipiliiniimEi}*fiafi(NCTft2W852S)Niv[Jynij!h*plalinoirn<in<ih>]ir-lMlFTSfipCRPld'hiiunhMK-347>-fi7J/KOWTt-^l(NCTfl>4J5&43|iPemhrgliiymttb+plMiinunidiHibJetPI刚汨7MLt'S和OS