药理学课件：抗病毒药

抗病毒药

AntiviralAgents1前言病毒感染：人类传染病约75％是由病毒引起的化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。病毒概述非细胞型微生物3感染宿主过程吸附脱壳合成组装释放病毒分类广谱抗病毒药抗DNA病毒药抗RNA病毒药4抗疱疹病毒药抗HBV病毒药抗流感病毒药抗艾滋病毒药抗病毒药物的分类按抗病毒种类分：

广谱、抗DNA、抗RNA按所治疾病分：

抗疱疹、抗肝炎、抗艾滋病、抗流感按药物来源和化学结构及性质分：

化学合成、生物制剂按作用机制或靶点分：

阻止吸附穿透药、干扰脱壳药、抑制核酸合成药、抑制蛋白质合成药、干扰蛋白质合成后修饰药、干扰组装药、抑制病毒释放药第二节广谱抗病毒药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：

利巴韦林Ribavirin二、生物制剂干扰素Interferon

胸腺肽α1Thymosinα1

转移因子Transferfactor利巴韦林(ribavirin,病毒唑)鸟嘌呤类似物对DNA、RNA病毒有抑制作用:除阻断病毒DNA、RNA合成，还能特异性的抑制流感病毒蛋白质的合成口服吸收好,不易透过血脑屏障广谱抗病毒甲型和乙型流感病毒、HSV、HAV、麻疹病毒和牛痘病毒7利巴韦林Ribavirin

临床应用①口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；②气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；③感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；④滴鼻：甲、乙型流感；⑤乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；⑥滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。利巴韦林Ribavirin

不良反应腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。RBV对宿主细胞核酸合成也有一定作用选择性不强非“广谱”，效应不强，临床地位不高！生物制剂干扰素interferon,IFN细胞因子(蛋白质)抗病毒、抗增生(a,b)和免疫调节(g)对病毒复制周期全过程均有抑制作用慢性肝炎、疱疹性角膜炎、带状疱疹等病毒干扰广泛用于抗肿瘤治疗1957年有两位科学家在流感病毒试验时发现干扰流感病毒感染（遗传物质的复制）的物质，“干扰”英文“interference”科学家就将该物质命名为“interferon”

简写为IFN

翻译成中文即“干扰素”。发现史干扰素是最早发现的细胞因子。根据来源和理化性质可分为α、β、γ三种类型。其中IFN-α和IFN-β称为Ⅰ型干扰素IFN-γ称为Ⅱ型干扰素Ⅰ型干扰素：抗病毒、抗增生；Ⅱ型干扰素：免疫调节干扰素的分类干扰素作用机制图示IFN-α和IFN-β主要用于抗病毒、抗肿瘤。IFN-γ主要是利用其免疫调节作用，用于治疗慢性肉芽肿性疾病、类风湿关节炎、宫颈瘤、生殖器疣、病毒感染及某些肿瘤。。临床应用普通干扰素(国产)一周注射三针长效干扰素

一周注射一针据时效长短分类运德素赛若金佩乐能(聚乙二醇干扰素α-2b)派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a)

佩乐能派罗欣干扰素的不良反应及其处理-

流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等-

一过性骨髓抑制：外周血中白细胞和血小板减少

如NEU绝对计数≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，应停药-

精神异常：表现抑郁、妄想症、重度焦虑等症状-

干扰素可以诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病-

其他少见不良反应：肾脏损害、心血管并发症等8/15/202316严格掌握适应症胸腺肽α1&

转移因子胸腺肽α1可诱导T细胞分化成熟并调节其功能用于慢性肝炎、艾滋病、肿瘤等的辅助治疗转移因子辅助抗原呈递、免疫佐剂使用病毒感染、肿瘤的辅助治疗17抗RNA病毒药

一、抗艾滋病病毒药二、抗流感病毒药人类免疫缺陷病毒(HIV)核心：2条ssRNA多种酶类（逆转录酶、整合酶和蛋白酶）外壳为脂蛋白包膜，嵌有两种病毒特异性糖蛋白gp120(和CD4结合)和gp41(介导融合)19病毒的复制RNARNA/DNA(-)DNAdsDNA前病毒RNA子代RNAmRNA结构蛋白调节蛋白子代病毒逆转录酶RNA酶H整合酶蛋白酶一、抗艾滋病病毒药

目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类：

(一)核苷类逆转录酶抑制药(NRTIs)

(二)非核苷类逆转录酶抑制药(NNRTIs)

(三)HIV蛋白酶抑制药核苷类逆转录酶抑制药(NRTIs)齐多夫定(zidovudine,ZDV)又名叠氮胸苷(azidothymidine,AZT)首个用来治疗AIDS的核苷类药物22在体内转化成三磷酸ZDV(dZDV)

竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链终止DNA链延长抑制病毒逆转录过程

病毒复制受阻在活化细胞中作用强(宿主胸苷激酶S期特异性)口服吸收率65%，体内分布广HIV鸡尾酒疗法基础药物之一不良反应较多:如骨髓抑制、骨骼肌、心肌毒性药物相互作用：与更昔洛韦合用会引起严重的中性粒细胞减少和贫血；于阿昔诺韦合用可引起嗜睡。其他同类药斯塔夫定stavudine:和ZDV一样在活化细胞内的抗HIV作用较强地丹诺辛didanosine拉米夫定lamivudine扎西他宾zalcitabine:静止细胞中抗病毒作用较强，其中拉米夫定(贺普丁)也可用于治疗HBV阿巴卡韦abacavir，替诺福韦tenofovir，恩曲他滨emtricibatine：新型NRTIs，骨髓抑制等不良反应小，联合用药首选。其中替诺福韦也可治疗HBV24ZDV（或斯塔夫定）＋地丹诺辛（或扎西他宾）联合用药可起到协同抗HIV作用（二）非核苷类逆转录酶抑制药

NNRTIs奈韦拉平nevirapine地拉夫定delavirdine依菲韦伦efavirenz依曲韦伦etravirenz08年上市的高活性新药为人工合成化合物，其化学结构迥然不同。NNRTIs它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性。此类药物的作用机制相似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。此类药物的特点有：

①不需要磷酸化；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。

（三）HIV蛋白酶抑制药沙奎那韦（saquinavir）利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）英地那韦（indinavir）安泼那韦（amprenavir）洛匹那韦（lopinavir）抑制HIV-1蛋白酶抑制HIV-1HIV-2蛋白酶HIV蛋白酶抑制药选择性抑制HIV天冬氨酰蛋白酶干扰病毒复制晚期，与逆转录酶抑制剂有协同病毒易产生耐药性可通过影响肝药酶引起复杂药物相互作用不良反应较多：脂肪重新分布、胰岛素抵抗、高血脂、胃肠道不适和感觉异常（四）AIDS的治疗有关问题1.及时治疗

一般认为血浆HIVRNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗。2.联合用药1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法cocktailtherapy）”和“高效抗逆转录靶点疗法（HARRT）”至少3个抗HIV药物合用治疗AIDS临床联合用药常采用：活化细胞内作用强的NRTI＋在静止细胞内活性强的NRTI＋蛋白酶抑制药。3.监控血液病毒RNA水平，确保疗效开始治疗后2～4周测量血浆HIVRNA水平，然后每3～4个月测量一次，以监测确保血浆HIVRNA有理想的下降。4.坚持持续治疗许多AIDS患者难以坚持多药物合用疗法，不能严格坚持这种治疗是治疗失败和死亡的主要原因。流感病毒核心：ss-RNA核蛋白（分为甲、乙、丙三型）基质：M1M2包膜：磷脂双分子层HANA（H*N*亚型）32HA(血凝素):与宿主细胞膜上的唾液酸受体相结合，介导病毒吸附和融合NA(神经氨酸酶):将唾液酸水解，介导成熟病毒释放流感病毒1918～1920年，西班牙流感，共出现三次流行高潮，临床发病率高达40%以上，并出现多种类型的肺炎并发症，在全球范围内造成了2000万-4000万人死亡1957年，亚洲流感，甲型流感病毒（H2N2）1968年，香港流感，甲型流感病毒（H3N2）1977年，俄罗斯流感，甲型流感病毒（H1N1）

1997年，香港发现禽流感疫情，H5N1（鸡），H9N2（人）分别被检出二、抗流感病毒药M2蛋白抑制药：金刚烷胺Amantadine

金刚乙胺RimantadineNA抑制剂：奥司他韦(达菲)aseltamivir

扎那米韦Zanamivir34金刚烷胺&金刚乙胺作用机制：M2蛋白，阻止病毒脱壳抑制由血凝素介导的部分病毒株的装配，阻碍甲流病毒的早期复制与增殖对甲型流感病毒有效(M2为甲流特有)对单纯疱疹等其他病毒无效《AmantadineandRimantadine

临床应用与疗效仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。预防有效率为70％～90％。发病48h内治疗用药可改善症状，缩短病程1～2天，并可加速患者功能恢复。金刚烷胺还用于震颤麻痹症。扎那米韦Zanamivir为治疗流感病毒A和B感染的新药，体外实验表明，对amantadine和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用。抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶(NA)。该酶裂解末端唾液酸残基，破坏病毒血凝素可识别的受体。抑制病毒从感染细胞释放，从而阻止病毒在呼吸道扩散。鼻内用药/干粉吸入，几乎不在体内代谢，副作用小，用于7岁以上出现流感症状48小时内患者奥司他韦Oseltamivir(达菲)前体药物，也是治疗流感病毒A和B感染的新药，与扎那米韦有部分交叉耐药。抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶(NA)。口服易吸收，被肝肠酯酶转化为活性代谢产物。用于治疗甲型、乙型流感病毒感染。用于H1N1,H5N1型高危人群预防和治疗第四节抗DNA病毒药

一、抗疱疹病毒药阿昔洛韦Acyclovir

伐昔洛韦Valacyclovir

碘苷Idoxuridine

阿糖腺苷Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药拉米夫定Lamivudine

阿德福韦Adefovir和替诺福韦Tenofovir

恩替卡韦Entecavir和替比夫定Telbivudine

干扰素α胸腺肽α1阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)

亦称：无环鸟苷【作用机制】嘌呤类似物作为伪代谢底物干扰DNA代谢

ACV

被摄入宿主细胞并转化为一磷酸无环鸟苷三磷酸无环鸟苷抑制DNA聚合酶掺入病毒DNA中终止DNA的合成胸苷激酶(HSV专有)阿昔洛韦Acyclovir

作用选择性由于：①本药的初始活化需要疱疹病毒专有的胸苷激酶；②疱疹病毒胸苷激酶与acyclovir的亲和力比哺乳类细胞胸苷激酶的亲和力大200倍。因而：三磷酸acyclovir仅在疱疹病毒感染的宿主细胞内浓集（感染细胞内比正常细胞高40~100倍），而表现出对感染细胞有选择性。【药理作用】对单纯疱疹病毒引起的感染效果好，对感染细胞有选择性【体内过程】口服吸收少(10-30%)，分布广泛，60-90%经肾原型排泄【临床应用】

治疗单纯疱疹病毒感染首选药。局部应用治疗HSV角膜炎、单纯疱疹和带状疱疹；静脉注射治疗HSV脑炎【不良反应】较少，与作用机制有关ACV同类药伐昔洛韦Valacyclovir为ACV的前体药物，在体内水解成ACV而发挥作用，因此二者作用及适应证均相同。更昔洛韦ganciclovir与ACV活性相似，对巨细胞病毒作用优于ACV,用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。与ACV相类似的药物还有泛昔洛韦famciclovir和喷昔洛韦penciclovir。碘苷Idoxuridine又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。抑制DAN复制，因此本药选择抑制DNA病毒，而对RNA病毒无效。临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基质感染无效。全身应用毒性大，限于短期局部使用。长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等。阿糖腺苷(vidarabine)在体内转化成三磷酸阿糖腺苷与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻广谱抗DNA病毒：HSV、VZV、HBV等不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；胃肠道反应等8/15/202346乙型肝炎病毒HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒8/15/202347HBV感染过程cccDNA-共价闭合环状DNA8/15/202348HBV基因组结构HBsAgHBeAgHBcAg全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿我国属世界第一的乙肝大国，一般人群

HBsAg阳性率为9.09%，接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%HBV

主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播；日常工作或生活接触一般不会传染

HBV

；经吸血昆虫传播未证实8/15/202349是慢性肝炎和肝硬化的主要原因我国的肝癌患者中有90%左右有乙肝感染的背景每年约有100万新生儿由于母亲为HBV携带者而感染HBV，其中有相当数量将会发展为肝炎、肝硬化和肝癌。乙型肝炎的危害性乙型肝炎病毒感染的结局㈠、隐性感染——病毒被清除㈡、急性感染——完全恢复——病毒被清除慢性化——病毒贮存体内㈢、慢性感染…...滴度症状期HBeAganti-HBeanti-HBcIgGanti-HBcIgManti-HBsHBsAg0481216202428323652100暴露后周数急性乙肝感染至恢复典型的血清学过程乙型肝炎病毒感染的结局㈢、慢性感染慢性携带者——无症状HBV感染慢性肝炎——伴有明显的肝功能损害肝炎肝硬化——长期或反复肝损害的结果肝细胞癌——最严重的最后结局

滴度anti-HBcIgManti-HBcIgGHBsAg急性(6months)HBeAg慢性(Years)anti-HBe0481216202428323652数年暴露后周数HBV携带者典型的血清学过程不同年龄乙肝病毒感染的临床后果显性感染慢性感染感染时的年龄慢性感染（%）显性感染(%)Birth1-6月龄7-12月龄1-4岁较大儿童和成人020406080100100806040200

乙肝感染年龄与变成携带者的机率

感染年龄HBV携带者的机率出生90%1-6月龄80%7-12月龄60%1-4岁35%

较大儿童和成人10%■血清免疫学检测：HBV抗原抗体系统(乙肝两对半等）■分子生物学检测：HBVDNA的检测（PCR法，斑点杂交法，定量技术，bDNA技术等）■肝组织内HBV指标的检测

HBV感染的确认临床诊断乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染8/15/202358慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVDNA(+)根据肝功能损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常59大三阳小三阳现阶段我们对慢性乙肝治疗目标

和治疗终点的认识二级终点:非活动性HBsAg携带者状态一级终点:HBsAg消失,HBV-DNA清除三级终点:治疗中维持的联合应答单纯的保持肝功能正常?1最终目标乙型肝炎治疗目标长期目标：防止肝硬化，肝癌，肝衰竭在临床试验或者临床实践中对于初始代偿性慢性乙肝患者而言,评价这些“真正的”终点是不现实的----漫长的病程短期目标：抑制病毒、减少肝脏炎症抗病毒适应证抗病毒治疗的一般适应证：①HBVDNA≥105拷贝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml

②ALT≥2×ULN；如IFN治疗，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死具有①并有②或③患者应进行抗病毒治疗；达不到上述标准者应监测病情变化，如持续HBVDNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗8/15/202362抗乙型肝炎病毒药

五种核苷类(NAs)：拉米夫定(LAM,

Lamivudine)，恩替卡韦(ETV,Entecavir)，替诺福韦(TDF,Tenofovir)，替比夫定(LdT,Telbivudine)，阿德福韦(ADV,Adefovir)干扰素α、聚乙二醇干扰素胸腺肽α1、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。第一个核苷类似物:----拉米夫定

（lamivudine)1993年进入临床研究1998年美国批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBVDNA聚合酶竞争性的抑制剂：与dCTP竞争性和HBVDNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止贺普丁拉米夫定的疗效特点每天100mg，口服使用方便快速、持续地抑制HBVDNA的复制，使肝功能恢复正常血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而提高（1、2、3、4年分别为17％、27％、33％、47%）长期应用改善肝组织学部分患者停药后发生HBVDNA和ALT升高长期用药产生抗药性比例逐渐增高，P基因突变(YMDD---YVDD)拉米夫定治疗的抗药性

发生早，发生率高ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693用药6～9个月开始出现抗药性后拉米夫定时代——

阿德福韦adefovir 一磷酸腺苷类似物，体内转变为二磷酸型竞争性抑制HBVDNA多聚酶和反转录酶具有较强的抗HBV,HIV和HSV作用，对HBV比HIV敏感和拉米夫定无交叉耐药T1/2:5~7.5h安全范围小，大剂量/长期有肾毒性2002年上市阿德福韦酯治疗的抗药性

发生率低，发生晚JournalofHepatology2004;40(supppl.1):20-21.Abstract57HepatitisB:UpdateofRecommendations.Hepatology;2004,39(3):857-861.ADV治疗一年无抗药性发生恩替卡韦(Entecavir)2005年3月在美国批准上市治疗CHB，中国目前已上市作用机制恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式HBVDNA聚合酶竞争性抑制剂与dGTP竞争性和HBVDNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止对拉米夫定抗药者有部分疗效，在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药博路定恩替卡韦(Entecavir)抑制病毒复制强效快速目前抑制病毒最强的核苷类药物，疗效优于目前临床使用的拉米夫定5年累积耐药率1.2%，但在LAM耐药患者的5年累积耐药率高至51%70替比夫定telbivudine天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，2006年上市，作用和用途与恩替卡韦相似抗病毒活性优于LAM，耐药性低于LAM，但总体耐药率仍偏高与IFNα合用可致末梢神经病，禁忌71替诺福韦(TDF,Tenofovir)2008年美国上市，2014年中国上市HIV逆转录酶/HBVDNA聚合酶抑制剂在体内磷酸化为三磷酸盐的活性形式安全、强效和低耐药性对LAM,ADV,ETV耐药的仍然有效72韦瑞德73慢性乙型肝炎治疗更新版《乙肝指南》根据15年的中国乙肝抗病毒治疗临床经验，明确推荐强效低耐药药物作为一线用药在我国，仍有六、七成乙肝患者使用拉米夫定、阿德福韦酯及替比夫定等高耐药药物，尤其是在二、三线城市及农村地区。据悉，此次更新版指南明确指出强效低耐药的代表药物替诺福韦酯和恩替卡韦为慢性乙肝初治患者的首选口服用药，而不推荐高耐药药物74抗乙型肝炎病毒药

五种核苷类(NAs)：拉米夫定(LAM,

Lamivudine)，恩替卡韦(ETV,Entecavir)，替诺福韦(TDF,Tenofovir)，替比夫定(LdT,Telbivudine)，阿德福韦(ADV,Adefovir