药理学课件：胰岛素与口服降糖药

*胰岛素与口服降糖药

Insulinandoralhypoglycemicdrugs糖尿病定义与临床表现糖尿病（Diabetesmellitus)是由于胰岛素分泌绝对或相对不足引起的渐进性代谢紊乱综合征临床表现：早期以高血糖为代表的糖代谢紊乱，并伴有脂肪和蛋白质代谢改变多饮、多食、多尿、体重减轻胰岛素

葡萄糖利用，肝糖原分解血糖

蛋白质、脂肪合成渗透性利尿三多一少糖尿病患病率不断攀升糖尿病的病因遗传因素肥胖氧化应激饮食结构精神神经因素活动不足并发症：长期高血糖及高血脂可加速动脉粥样硬化，引起心脑血管疾病、肾脏病变、致盲、糖尿病足等多种并发症相关知识胰腺是人体的第二大消化腺，在胃的后方，横行于腹后壁，相当于第一、二腰椎间的水平。胰腺的内分泌部分成为胰岛，内含4种细胞:A细胞(20%)：胰高血糖素B细胞(60-70%)：胰岛素D细胞(10%)：生长抑素PP细胞(很少)：胰多肽胰岛InsulinProductionandType1Diabetes1.mp4肝糖原糖异生进食后血糖的变化餐后2h血糖:

<7.8mmol/L空腹血糖:3.5-6.1mmol/L

糖尿病的诊断：简单的诊断标准（1997，美国糖尿病协会ADA）若伴有糖尿病典型症状时，任意时间血糖>11.1mmol/L

空腹血糖以及OGTT（糖耐量实验）糖化血红蛋白Alc≥6.5%（反映近3个月内的血糖平均值）胰岛素B细胞功能检测（C肽释放测定实验）并发症检查病因以及发病机制检查正常糖尿病前期糖尿病FPG3.9-6.0mmol/L6.1-6.9mmol/L（IFG)≥7.0mmol/L(DM)OGTT2h＜7.7mmol/L7.8-11.1mmol/L(IGT)≥11.1mmol/L(DM)胰岛功能受损胰岛素抵抗糖尿病分型1型糖尿病（自身免疫）InsulinProductionandType1Diabetes2.mp42型糖尿病whatistype2diabetes.mp4胰岛素抵抗主要是指人体组织（主要是肝脏、脂肪、肌肉）对胰岛素敏感性低下，导致胰岛素降血糖作用减弱。表现为组织摄取、利用葡萄糖能力下降其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病两种类型糖尿病的比较1型糖尿病2型糖尿病发病年龄小于30岁，多数小于16岁多数大于40岁起病方式多数起病急，症状明显起病缓慢，症状可不明显体重消瘦居多肥胖较多酮症倾向常见少见免疫学改变多数有胰岛素自身抗体存在无胰岛素治疗依赖胰岛素不依赖胰岛素1、终身疾病，治疗应遵循“五大要素”的原则：①

饮食控制（不仅仅是少吃或不吃）适当运动（四个“微微”）③药物治疗（口服药物或胰岛素）④血糖自我监测（每天1次，不同时段）糖尿病教育（医生和患者共同参与）2、注意低血糖反应3、评估内分泌功能（糖耐量＋胰岛素释放、HbA1C）4、评估糖尿病慢性并发症（心、脑、肾、血管）5、根据评估结果制定合理方案

糖尿病的治疗：饮食-运动-药物糖尿病药物治疗胰岛素口服降血糖药物磺酰脲类(Sulfonylureas)双胍类(Biguanides)胰岛素增敏药(Insulinsensitiser)α-葡萄糖苷酶抑制药(α-glucosidaseinhibitors)餐时血糖调节剂(Prandialglucoseregulators)

Insulin发现史1923,NobelPrizeBanting

andBestwithadiabeticdog1965年9月17日，首次在中国人工合成胰岛素。这也是世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代-分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基胰岛素胰岛素总量:18-40U/d(0.2-0.5U/kg)

基础水平:一半0.5-1U/h

餐后水平:一半6U/h肥胖或胰岛素抵抗：4倍胰岛素量

胰岛素的分泌规律【药理作用】

调节物质代谢，影响某些离子转运糖代谢增加糖的去路：促进细胞摄取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖转变为脂肪等减少糖的来源：即抑制肝糖原分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物质转变为糖原，减少糖原异生，使血糖来源少，血糖降低血糖食物糖消化，吸收肝糖原分解

非糖物质糖异生氧化分解CO2+H2O糖原合成肝（肌）糖原磷酸戊糖途径等其它糖脂类、氨基酸合成代谢脂肪、氨基酸血糖来源和去路血液中的葡萄糖浓度：3.8-6.1mmol/L

2、脂肪代谢促进合成：激活脂肪组织中的丙酮酸脱氢酶，使丙酮酸转化成乙酰CoA的反应加速；还能促进脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪组织从血中摄取脂肪酸抑制分解：降低释放脂肪酸和甘油的速度，使肝脏氧化脂肪酸及生成酮体的速度也相应下降（糖尿病患者由于糖代谢障碍，能量不足而通过脂肪酸大量氧化供能，酮体产生↑，造成酮症酸中毒，胰岛素具有一定的治疗作用）3、蛋白质代谢促进合成，抑制分解原因：胰岛素能促进氨基酸通过细胞膜进入细胞内并促进其活化，增加DNA和RNA的合成，进而促进蛋白质的合成；同时抑制蛋白分解，促进机体生长4、对Ｋ离子转运的影响增加细胞内钾浓度原因：可以激活Na-K-ATP酶，促进K+内流，使细胞外K+降低，细胞内K+浓度升高，可纠正临床上细胞内缺钾，防止心梗时的心律失常５、其他作用

胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进细胞生长作用胰岛素的分泌机制胰岛素受体的结构胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个

-亚单位两个

-亚单位

-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位

-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。胰岛素的作用机制靶器官：肝脏、骨骼肌、脂肪体内过程易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长起效快，可用于重症患者抢救为了延长作用时间，可制成中、长效制剂加入碱性蛋白质（精蛋白）和锌，使其等电点接近体液PH值，降低其溶解度，提高稳定性。这类制剂均为混悬剂，经皮下或肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢吸收，作用维持时间延长。不可静脉注射。Extentanddurationofactionofvarioustypesofinsulin

分类药物注射途径作用时间（h）给药时间开始高峰维持速效赖脯胰岛素皮下0.1~0.2514-5餐前，3~4次/日天冬胰岛素赖谷胰岛素短效正规胰岛素静脉立即0.52急救皮下0.5~12~36~8餐前0.5h，3~4次/日中效中性精蛋白锌胰岛素皮下2~54~612~18早餐或晚餐前1h，1~2次/日长效甘精胰岛素皮下1~1.54~611~24早餐或晚餐前1h，1次/日地特胰岛素胰岛素制剂及其作用时间胰岛素笔用于95%的使用胰岛素的病人胰岛素泵【临床应用】1.1型糖尿病

尤其是幼年型糖尿病，胰岛素是唯一有效的治疗药物2.2型糖尿病

经饮食控制或口服降糖药未能控制者【临床应用】3.继发性糖尿病

如因垂体疾病，胰腺疾病，胰腺切除，药物及化学物质等引起的疾病4.糖尿病发生各种急性或严重并发症者酮症酸中毒非酮症高渗性糖尿病昏迷其他：合并重度感染、消耗性疾病、甲亢、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病5.细胞内缺钾临床上合用葡萄糖、胰岛素，促进钾内流，纠正细胞内缺钾胰岛素应用新共识：该出手时就出手！2011年中华医学会内分泌学分会发布《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》指出：新诊断2型糖尿病患者（HbA1c≥9.0%）同时合并明显临床症状，或合并严重并发症，或两种及其以上口服降糖药次大剂量治疗3个月后仍不达标者（HbA1c≥7.0%），应启动胰岛素治疗不良反应1.过敏反应

一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿,偶见过敏性休克多为牛胰岛素所致，可改用高纯度的胰岛素或人胰岛素

可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗

常见症状：多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。此时患者出现饥饿感，出汗，心悸，焦虑，震颤等症状，严重者可出现昏迷，惊厥，休克，甚至死亡

抢救办法：一般轻者口服糖水重者应立即静脉注射50%的葡萄糖注射液20-40ml进行救治

需特别注意：有些老年患者发生低血糖时，往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”2.低血糖症急性耐受：常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致①血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多②酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的摄取利用③胰岛素与受体结合减少慢性耐受：①体内产生抗胰岛素受体抗体②胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降③葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用3.耐受性-胰岛素抵抗【药物相互作用】1.利尿药：

噻嗪类、速尿、氯苯甲噻嗪—抑制内源性胰岛素分泌2.糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用3.甾体激素避孕药：影响胰岛功能4.

-受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，且可掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖5.保泰松：

加强胰岛素作用6.乙醇：抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出

应用胰岛素的糖尿病人大量饮酒

严重低血糖，甚至死亡

戒酒糖尿病药物治疗胰岛素口服降血糖药物磺酰脲类(Sulfonylureas)双胍类(Biguanides)胰岛素增敏药(Insulinsensitiser)α-葡萄糖苷酶抑制药(α-glucosidaseinhibitors)餐时血糖调节剂(Prandialglucoseregulators)一、磺酰脲类常用药物

第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）：作用最强格列吡嗪（美吡哒）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖适平）第三代：格列齐特（达美康）:作用温和，抗血小板磺酰脲类(Sulfonylureas)【药理作用及作用机制】1.降血糖作用对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，

严重的糖尿病人疗效亦不佳

与磺酰脲受体结合，阻滞钾外流，诱发钙内流机制：

1）刺激胰岛

细胞释放胰岛素，反复用药可使

细胞增生2）增强靶细胞受体对胰岛素的敏感性3）抑制胰高血糖素分泌2.对水排泄的影响氯磺丙脲、格列苯脲

促进抗利尿激素分泌

抗利尿作用

用于尿崩症但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利其他降糖药均无此作用3对凝血功能的影响格列齐特、格列波脲

减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力作用预防减轻微血管并发症

2.尿崩症氯磺丙脲、格列苯脲

可促进抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明显减少1)胰岛功能尚存的轻、中度糖尿病与胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加作用一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂2)对胰岛素产生耐受性的病人

【临床应用】

1.糖尿病【不良反应】

本类药物比较安全，不良反应发生率约4%1.常见不良反应

胃肠道不适，恶心，腹痛，腹泻

老年患者不宜用氯磺丙脲、格列苯脲，新型磺酰脲类较少引起低血糖2.低血糖反应

严重反应为持久性低血糖

3.其他中枢神经症状:如精神错乱，眩晕，嗜睡，共济失调白细胞和血小板减少胆汁郁积性黄疸及肝损害，大剂量氯磺丙脲更易发生甲状腺功能减退在动物大剂量可引起畸胎，孕妇禁用1.口服吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高2.多数药物在肝内氧化成羟基化合物,经尿排泄3.甲苯磺丁脲作用最弱，维持时间最短，氯磺丙脲t1/2较长，连续服用5-6天血药浓度达高峰，每日只需给药一次，增量应慎重【体内过程】

【药物相互作用】1.与高血浆蛋白结合率药物合用

竞争蛋白结合位点（如保泰松，水杨酸钠，吲哚美辛，双香豆素，磺胺类，青霉素等）

游离药物浓度上升

低血糖反应。2.氯丙嗪，糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用二、双胍类

常用药物甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）药理作用

双胍类的作用与磺酰脲类相比有两点不同：①能明显降低糖尿病患者的血糖；但对正常人血糖无影响③在胰岛功能丧失时仍有降糖作用唯一具有明确心血管获益的降糖药物1.减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝内糖异生

2.促进组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解3.改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用4.拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用5.降低低密度脂蛋白、胆固醇等，延缓血管并发症的发生降血糖作用机制【药理作用及机制】不刺激

细胞,不增加胰岛素分泌，对正常血糖没有作用EuglycemicAgent调血糖药【体内过程】口服易吸收，起效快，作用维持短血浆蛋白结合率低几乎全部以原形经肾排泄【应用】1.轻、中度2型糖尿病，尤适用于肥胖者2.与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、重度患者，以减少胰岛素用量【不良反应】

口臭，胃肠道反应巨幼红细胞性贫血增加糖的无氧酵解而不相应增加有氧氧化所致苯乙双胍(DBI)发生率高，可致死二甲双胍较少引起乳酸性酸血症，胃肠道反应亦较小1.一般不良反应2.乳酸性酸血症3.肝肾功能不良三、胰岛素增敏药胰岛素抵抗（insulinresistance）是导致Ⅱ型糖尿病的主要原因，胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，使胰岛素能正常发挥作用主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括：罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖药理作用1.降低血糖2.改善脂肪代谢紊乱激活脂肪酸代谢的调控基因，降低血浆中游离脂肪酸、增加HDL水平PPAR

激活增加胰岛素的活性PPAR

RXRPPAR

激动剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应

–增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.降血糖作用机制：

过氧化物酶体增殖活化

受体（PPAR

）激动剂增加脂肪细胞数量，改善其对insulin的敏感性增加葡萄糖转运蛋白的合成，促进葡萄糖的摄取和转运增强insulin的信号传递降低TNF-α的表达，减少其引起的insulin抵抗改善胰岛B细胞功能，抑制B细胞的衰退只适用于胰岛功能尚存的Ⅱ型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者不良反应：低血糖、水肿、体重增加等抑制糖的分解延缓糖的吸收竞争性抑制

－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低四、

-葡萄糖苷酶抑制剂

延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹阿卡波糖(Acarbose,拜糖平)用于轻、中度Ⅱ型糖尿病主要不良反应为胃肠道反应降血糖作用机制减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡萄糖吸收，

不影响乳糖消化吸收竞争性抑制小肠中

-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解五、其他1

瑞格列奈、那格列奈为新型的非磺酰脲类口服降