药理学课件：肾上腺皮质激素类药

肾上腺皮质激素类药AdrenocorticoidsChapter8DepartmentofPharmacologyZhongShanMedicalcollegeSunYat-senUniversity内容提要熟悉肾上腺皮质功能熟悉糖皮质激素的化学结构、体内过程掌握糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应了解皮质激素抑制药和盐皮质激素的临床应用糖皮质激素

(Cocorticoids,GCs)CH2OHOOR1HOR2肾上腺皮质位置肾上腺髓质肾上腺皮质肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯

盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素

网状带

性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢

受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)

氢化可的松(cortisol);影响三大物质代谢及其他

受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节网状带：性激素(SexHormones)GCs是如何被发现的？阿狄森氏病1849年，英国临床学家阿狄森注意到肾上腺与青铜色皮病之间的关系糖皮质激素分泌的调节 Hypothalamus(下丘脑) AnteriorPituitary（垂体前叶）

cholesterol

cortisone,corticosterone

CRH

ACTH

AdrenalCortex促肾上腺皮质激素释放激素

促肾上腺皮质激素▬▬ACTH及GCs分泌的昼夜节律Cortisol10-20mg/d化学结构化学结构：皮质激素的基本结构为甾核活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基糖皮质激素与盐皮质激素比较糖皮质激素的特点：C17羟基，C11有氧或羟基盐皮质激素的特点：C17无羟基，C11无氧或羟基构效关系化学修饰与抗炎作用C1-2双键，C6引入-CH3C9引入氟基，C16引入-CH3或-OHFCH3CH3•构效关系：抗炎作用增强水盐作用减弱1．双键的引入

：其抗炎作用及对糖代谢的影响增加4~5倍，而对电解质代谢的影响减小

可的松

氢化可的松

泼尼松龙(强的松龙)泼尼松（强的松）

2．羟基的引入曲安西龙

地塞米松抗炎作用加强，水、钠潴留作用减弱3．甲基的引入

抗炎作用显著增强，但对水、钠潴留作用减弱，持续时间延长4．氟的引入

氢化可的松

氟轻松其抗炎作用也显著增加

§1糖皮质激素效应

糖皮质激素（glucocorticoids,GC）类药物，

作用广泛，与剂量密切相关

生理剂量下:主要影响物质代谢过程三抗、一其他(热血胃骨神)升糖、解蛋、分脂、保钠

超生理剂量:有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要

药理作用使三大物质、水、电解质代谢紊乱对物质代谢的影响

1糖代谢：a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b机理：c大剂量使用后果：

血糖↑

糖尿

诱发加重糖尿病胰岛素分泌↑（生理表现）促进脂肪合成，血糖↓对物质代谢的影响

2蛋白质代谢

a作用：合成↓

，分解↑（负氮平衡）b大剂量使用后果：

生长减慢，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩，伤口愈合延迟c防治：

①饮食疗法(高蛋白低糖)②使用同化激素：睾酮等对物质代谢的影响

3脂肪代谢a作用：促分解，抑合成b大剂量使用后果：①血中脂肪酸↑，胆固醇↑→动脉硬化→血压↑②激活四肢皮下脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

满月脸、水牛背向心性肥胖

又因胰岛素分泌↑

促进脂肪合成脂肪重新分布，形成向心性肥胖对物质代谢的影响

4水、电解质代谢

a类似盐皮质激素的作用

保Na+→水钠潴留→

水肿、血容量↑→

血压↑

排K+→血K+↓→诱发强心甙中毒b拮抗抗利尿激素的作用，增加尿排c减少钙、磷吸收→

血钙↓、血磷↓→

骨质脱钙

糖皮质激素的允许作用Permissiveeffects如：增加儿茶酚胺的收缩血管作用和胰高血糖素的升高血糖作用维持心血管系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统的正常功能以及肾和骨骼肌功能状态所必需glucocorticoids生理作用glucoseproteinfatSodiumPermissiveeffects[药理作用]

抗炎、抗免疫、抗休克、一其他(热血胃骨神)糖皮质激素glucocorticoids，GCs1.抗炎作用

强大的抗炎作用，对抗多种原因所致的炎症反应物理性、化学性、感染性、免疫性等对急、慢性炎症均有效急性炎症:抑制炎症介质产生慢性炎症：抑制细胞因子转录对抗炎症全过程早期：减轻红、肿、热、痛症状后期：防止粘连和疤痕形成炎症表现早期：血管舒张血浆外渗组织水肿WBC募集红、肿、热、痛功能障碍晚期：纤维母细胞增殖结缔组织增生疤痕生成伤口愈合（2利，

3弊）膜磷脂PLA2花生四

烯酸白三烯PG环氧合酶GC(-)解热镇痛抗炎药(-)甾体抗炎药非甾体抗炎药NSAIDs血小板活化因子GC抗炎效应的分子机制(1)炎症

GC→胞浆内的GCR结合

进入细胞核

影响基因转

录

影响炎症分子的产生

1)诱导抗炎因子的合成2)抑制炎性因子的合成3)诱导炎性细胞的凋亡4)收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放

5)抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能GC效应的分子机制(2)

脂皮素-1↑PLA2皮质醇结合球蛋白

GCs抗炎作用机制抑制炎性介质及调节多种细胞因子(cytokine)的产生与释放（1）抑制炎性介质的产生与释放①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎②诱导ACE→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓GCs抗炎作用机制（２）调节细胞因子的产生抑制致炎因子白细胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因转录促进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1receptorantagonist)的表达（３）抑制NOS的活性NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等2.免疫抑制与抗过敏作用(抗免疫)免疫系统抑制治疗量抑制细胞免疫降低过强的免疫反应(变态反应、自身免疫反应及排斥反应等)，减轻免疫损伤大剂量干扰体液免疫抗体生成减少

抑制组织器官的移植排异反应

对自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效多环节抑制免疫过程抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使循环淋巴细胞数减少诱导淋巴细胞凋亡干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖干扰补体参与的免疫反应

弊：长期使用可降低机体的自身防御能力，

易受感染机制抗过敏作用抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出大剂量GC的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生，GCs的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关

机制3.抗休克各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗

机制:稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子（MDF）的形成

降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量

提高机体对细菌内毒素的耐受能力（抗毒作用）,但对外毒素无作用其他1）退热

特点:迅速良好机制抑制体温中枢对致热原的反应稳定溶酶体膜减少致热原的释放可用于:严重中毒性感染如肝炎，伤寒，脑膜炎，败血症,晚期癌症注意:在发热原因未明确前不可滥用,掩盖症状延误诊断，并导致感染扩散其他2)对血液和造血系统的作用RBC、HbWBCPLLC对血液及造血系统的作用：三多一少

1）嗜酸粒细胞及淋巴细胞，治急性淋巴细胞性白血病

2）红细胞、血红蛋白，治再障

3）血小板，治血小板减少症

4）中性粒细胞，治粒细胞减少症其他3)对中枢神经系统的作用（+）影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性，甚至诱发癫痫发作或精神失常4)对胃肠道的作用胃酸及胃蛋白酶的分泌胃黏膜自我保护与修复能力5)对骨骼的影响抑制成骨细胞活性，促进骨基质分解，促进尿钙排出骨质疏松精神病、癫痫患者慎用消化性溃疡患者慎用孕妇、骨折病人慎用三抗、其他(热、血、胃、骨、神)抗炎抗免疫抗休克三多一少退热兴

奋胃酸增加促消化骨质疏松短效：

cortisone

可的松

hydrocortisone氢化可的松

中效：

prednisone

泼尼松

prednisolone

泼尼松龙

长效：地塞米松、倍他米松外用：氟氢可的松、氟氢松按药代分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)

长效(米松类)、外用(氟松类)

42hydroxyloxygendoublelinkagehydroxylmethylationfluorine糖皮质激素的分类类别药物对糖皮质激素受体的亲和力水盐代谢

(比值)糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.900.55.05.04.0018012～36曲安西龙1.9005.05.04.00＞20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54常用糖皮质激素类药物比较注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计【药动学】脂溶性高口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比氢化可的松的PB高达90%80%与CBG结合，10%与白蛋白结合，10%为游离型甲低、肝肾疾病时，游离型GC增加泼尼松、地塞米松与CBG结合较少肝脏的活化（可的松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）

可的松

泼尼松

肝脏非活化活化氢化可的松泼尼松龙

肝功能不全用药选择【临床应用】1.替代疗法

急、慢性肾上腺皮质功能不全症(Addison病)肾上腺次全切除术后脑垂体前叶功能减退肾上腺危象肾上腺皮质激素缺乏的急性临床表现：高热，胃肠紊乱，循环虚脱，神志淡漠、萎靡或躁动不安，谵妄甚至昏迷，称为肾上腺危象【临床应用】2.严重感染或炎症

机制：抗炎、抗休克原则：必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者目的迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者渡过危险期抑制肉芽组织增生→防止粘连及疤痕形成，用于重要脏器和精细组织的炎症注意事项:合用有效足量抗菌药病毒性感染一般不用，严重感染用GC控制症状机体免疫力↓，(-)伤口愈合：早期、短时、大剂量用药辅助治疗：病情控制，减量停药【临床应用】3.自身免疫性疾病和过敏性疾病【临床应用】3.自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病：是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状器官移植排斥反应过敏性疾病

：可作辅助治疗双刃剑！！【临床应用】4.休克（辅助治疗）

感染中毒性休克：抗菌药+GC过敏性休克:Adr+GC

心源性休克要结合病因低血容量休克补液注意：

早期、短时、大剂量【临床应用】5.呼吸系统疾病：哮喘和慢阻肺6.肾疾病：慢性肾炎，肾病综合征7.心血管系统疾病：

中毒性心肌炎8血液病嗜酸粒及淋巴细胞↓，治急性淋巴细胞性白血病红细胞↑、血红蛋白↑，治再障血小板↑，治血小板减少症中性粒细胞↑，治粒细胞减少症9.局部应用

局部炎症和皮肤病:湿疹、牛皮癣【不良反应】原因：

长期、大剂量引起停药引起(1)物质代谢和水盐代谢紊乱类肾上腺皮质功能亢进综合征(Cushing’ssyndrome)

抑制蛋白合成

脂肪重分布

保钠保水

排钾排钙

血糖满月脸、水牛背向心性肥胖浮肿、高血压低血钾、骨质疏松创伤不易愈合糖尿防治：低盐、低糖、高蛋白、高钾、高钙饮食对症治疗：降压、降糖、氯化钾等【不良反应】【不良反应】(2)诱发或加重感染

(3)消化系统并发症

刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌抑制胃黏液分泌降低胃黏膜的抵抗力机体抵抗力潜在的感染灶扩散静止感染灶复燃免疫抑制故可诱发或加剧消化性溃疡【不良反应】(4)心血管系统并发症

(5)骨质疏松、骨坏死钠、水潴留血脂升高诱发高血压和动脉粥样硬化抑制成骨促进排钙骨密度降低骨质疏松骨坏死

补充维生素D，钙盐和蛋白同化激素增加PTH对43例SARS康复者的86个股骨头进行MRI普查和数字摄影平片检查。结果86个股骨头中，22个(26％)发生了缺血性骨坏死.统计显示：中国内地累计病例5327例，死亡349人；中国香港1755例，死亡300人；中国台湾665例，死亡180人；加拿大251例，死亡41人；新加坡238例，死亡33人；越南63例，死亡5人。【不良反应】(6)神经精神异常

(7)白内障和青光眼(8)抑制生长发育(9)对胎儿的影响精神病，自杀倾向，诱发癫痫

全身、局部给药均可发生1%的胎儿发生腭裂畸形，是弱的致畸药骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨形成受抑制(1)药源性肾上腺皮质功能不全【停药反应】下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)【停药反应】(1)药源性肾上腺皮质功能不全临床表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等长期、超生理剂量使用GC骤然停药肾上腺危象反馈性抑制ACTH的分泌肾上腺皮质萎缩内源性GC分泌【停药反应】(2)反跳现象防治措施：有计划的缓慢停药尽量采用间歇疗法（隔日疗法）停药后1-2年内遇应激状况，应适当补充皮质激素停药过程中适当补充ACTH慢性病GC病情基本控制突然停药病情复发恶化需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药不良反应：四个一,五诱发：

1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）2）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退3）一缓：伤口愈合迟缓4）一反：停药反跳现象1）诱发或加重感染2）诱发或加重糖尿病、高血压3）诱发或加重溃疡病4）诱发或加重精神病5）诱发或加重骨质疏松【禁忌症】(1)肾上腺皮质功能亢进症(2)当感染缺乏有效对因治疗药物时(3)病毒感染(4)活动性消化性溃疡(5)新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期(6)中度以上糖尿病(7)严重高血压(8)妊娠初期和产褥期(9)严重骨质疏松症选用何种糖皮质激素短效糖皮质激素(可的松):对HPA影响小,但作用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗中效糖皮质激素(泼尼松):适合自身免疫性疾病的治疗长效糖皮质激素(地塞米松):作用强,对HPA影响大,适合短期应用【用法】1.大剂量冲击疗法

a.短效药（氢化可的松）b.用于严重感染、休克c.大剂量HC>1g/d，超大剂量3-5g/dd.短疗程：<3d【用法】2.一般剂量长程疗法

用于慢性病：肾病综合征、结缔组织病、支气管哮喘等

长期疗法：中效制剂产生疗效后减量，找到最小维持量，持续治疗，疗程约6-12个月3.小剂量替代疗法每日晨疗法：根据皮质激素分泌的昼夜节律性，每晨给全天量2/3，中午给全天量1/3的方法用于腺垂体功能减退及肾上腺皮质次全切除术后等原发性或继发性皮质功能不全ateighto’clockatnight4.隔日疗法

根据皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的糖皮质激素的总量隔日晨顿服的给药法优点：对肾上腺皮质功能抑制最小→不良反应及并发症↓【用法】用于需长期治疗的疾病，是最安全有效的给药方法四用法：

1）小量替代：肾上腺皮质机能减退等

2）大量突击：严重感染或休克

3）正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等

4）隔日疗法：需长期治疗的疾病糖皮质激素减量指征病情已控制对糖皮质激素治疗无反应出现严重毒副作用出现机会菌感染不能控制糖皮质激素减量原则疗程<10天者可突然停药冲击治疗后可恢复原口服剂量早期快减,晚期慢减病情重者分三次服，按晚中早顺序减量至顿服3次/日顿服隔日顿服停药尽早加用其他免疫抑制剂>30mg5-10mg/w<20mg2.5-5mg/2-4w<10mg1mg/w药物相互作用：

1.酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量

2.与水杨酸盐合用时↑消化性溃疡的发生率3.低钾：与利尿药合用时应注意补钾4.↓降糖药的疗效5.↓抗疑血药的疗效：加大剂量

1.构效关系有四：基本结构为甾核

1）C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；

2）C17上有-OH；C11上有=O或-OH；

3）C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；

4）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。

2.四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。

3.分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效