卡培他滨消化道肿瘤用药策略ppt课件(PPT 35页)

1、卡培他滨在消化道肿瘤中的应用1第1页，共35页。内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌2第2页，共35页。卡培他滨 作用机制卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。卡培他滨肠道卡培他滨CE5-DFCRCyD5-DFUR肝脏5-DFCR5-DFURCyD胸腺磷酸化酶（TP）5-FU肿瘤组织5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR=5-脱氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脱氨酶CE=羧酸酯酶胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低 肿瘤细胞内浓度高“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放5-FU高效低毒3第3页，共35页。TP酶在正

2、常及肿瘤组织内活性分布TP酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-254第4页，共35页。艾滨生物等效性试验5第5页，共35页。艾滨生物等效性试验研究方法：6第6页，共35页。艾滨片生物等效性艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。7第7页，共35页。内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌8第8页，共35页。卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案M

3、ETA分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果9第9页，共35页。可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术CAPEOX卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期术后观察CLASSIC 研究随机化主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性研究设计：主要终点: 3年DFS次要终点：OS及安全性Bang, et al. Lancet 2012研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究10第10页，共35页。

4、CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS观察组 (n=515) 60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值: 14.0%CAPEOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)CAPEOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493观察组 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc La

5、ncet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OS采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44% 11第11页，共35页。分类亚组风险比 (95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有 II期疾病分期IIIA期IIIB期6565年龄 (岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang, et al. Lancet 2012CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益淋巴结转移N0N1N212第12页，共35页。CLASSIC 研究：中国人群的疗效更优中国人群的3年复发风险下降60%

6、. Events HR 95%CI P-value CAPEOX 17.3% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 Obs 25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSBang, et al. Lancet 20123年无疾病生存率中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%13第13页，共35页。CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治疗间歇期第一周期第二周期days卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周

7、期D15X 1000mg/m2X1000mg/m2D36持续8个周期14第14页，共35页。卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果15第15页，共35页。ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3wi.v. d1 q3wn=156 n=160主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS 70%1875 岁晚期胃癌XP卡培他滨 顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d11

8、4 q3w i.v. d1 q3w晚期胃癌一线治疗期临床研究Annals of Oncology 2009;20 666673 16第16页，共35页。XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32% 0.020PFS5.6m5.0m0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。* : PP人群Annals of Oncology 2009;20 666673 *ORR=46%ORR=32%P=0.02客观缓解率17第17页，共35页。两方案3/4级不良反应发生率相当耐受性良好Annals of Onc

9、ology 2009;20 666673 18第18页，共35页。REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶PS=0-218-83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的: 总生存期晚期胃癌一线治疗期临床试验n=263n=250n=244n=245N Engl J Med 2008;358:36-46第19页，共35页。EOX组的总生存显著高于其他组REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案

10、(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*: ITT人群N Engl J Med 2008;358:36-46*20第20页，共35页。卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好*: P0.05*: P0.01*N Engl J Med 2008;358:36-4621第21页，共35页。卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物 Okines AF, et al. Ann Oncol.2009. 卡

11、培他滨更好 风险比 5-FU更好PS 0-1PS 2Age 60Age 60局部进展期组转移组总体疗效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析 卡培他滨可替换静脉输注5FU*: 除非明确标示外22第22页，共35页。结论卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准卡培他滨可代替5-FU卡培他滨治疗更安全艾滨与希罗达具有生物等效性23第23页，共3

12、5页。内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌24第24页，共35页。卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的基础卡培他滨/5-Fu伊利替康靶向药物奥沙利铂CAPEOX/FOLFOX靶向药物卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物FOLFIRI靶向药物FOLFOXIRI25第25页，共35页。初始为两组开放性研究(n=1 000)贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400)招募患者2003年6月 2004年5月CAPEOX + 安慰剂n=350FOLFOX4 + 安慰剂n=351CAPEOX + 贝伐单抗n=350FOLFO

13、X4 + 贝伐单抗n=349CAPEOX n=317FOLFOX4 n=317招募患者2004年2月 2005年2月Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology,

14、2008, 12(26): 2006 - 12.治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点： OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切，不良反应更少26第26页，共35页。NO16966研究： CAPEOX方案总体疗效与 FOLFOX相当，不良反应更少。Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid

15、plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64OSCAPEO

16、X组FOLFOX 组所有人群：安慰剂/贝伐19.819.5 +贝伐组21.621.0 安慰剂组19.018.9 单纯化疗组18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV27第27页，共35页。ML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗 生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续

17、24周（CAPEOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Fun

18、ctional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)28第28页，共35页。不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择+生存时间与生活质量的双重获益29第29页，共35页。什么样的治疗模式能让不可切除mCRC 患者更长生存获益？持续化疗： continuous treatment标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受间歇治疗：intermittent treatment在标准的高强度化疗中间完全停止化疗(无化疗间期，CFI

19、)维持治疗：maintenance treatment在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗30第30页，共35页。Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Res

20、earch and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.主要终点: PFS、DDC次要终点: RR，OS，耐受性国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培他滨患者更多生存获益31第31页，共35页。CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响XeQuali研究：经CAPEOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培他滨单药治疗，患者PFS和OS进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus o