药理学课件：解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药

Antipyreticanalgesicandanti

inflammatorydrugs掌握阿司匹林的药理作用,临床应用和不良反应熟悉本类药物的作用与前列腺素之间的关系了解药物的分类和每类药物的作用特点和临床适应症学习要求概念

解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,且多具有较强抗炎、抗风湿作用的药物。抗炎药糖皮质激素类Glucocorticoids(GCs,steroidhormones):生理剂量调节代谢超生理剂量抗炎和免疫抑制

不良反应大含甾体结构改善病情的抗风湿药物Disease-ModifyingAnti-RheumaticDrugs(DMARDs):无直接消炎止痛作用，但通过不同的机制可以起到抗炎及免疫或免疫抑制作用减缓疾病进程非甾体类抗炎药NonSteroidalAnti-InflammatoryDrugs(NSAIDs):通过抑制前列腺素的合成发挥解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用大部分为有机酸无甾体结构甾体基本结构-环戊烷多氢菲水杨酸药物发展史1763年Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟1853年弗雷德里克·热拉尔用水杨酸与醋酐合成乙酰水杨酸1899年德国拜耳公司以阿司匹林名称用于临床1952年保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1971年JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类药物

解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为:

抑制前列腺素（Prostagladin,PG）合成酶-环氧酶(cyclooxygenase,COX)的活性，从而抑制PG的生物合成。NSAIDs的共同作用机理PGs的生物合成及抗炎药作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2环氧酶COX5-HPETEPGG2PGH2

PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶LOXPGE2导致发热诱导痛敏保护胃壁细胞(促进胃黏液和HCO3的分泌)扩张血管使支气管平滑肌舒张PGI2

抑制血小板聚集扩张肾血管

保护胃壁细胞PGF2

支气管收缩子宫收缩TXA2

促血小板聚集收缩血管

COX两个亚型

COX-1COX-2来源组成性高表达诱导表达主要作用生理病理保护胃肠(PGE2)发热(PGE2)调节血小板聚集(TXA2)炎症(PGE2)调节肾血流量(PGI2)疼痛(PGE2)NSAIDs的共同药理作用解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用体温调节中枢：下丘脑发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（IL-1、TNF）→下丘脑前部→合成、释放PG↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑解热作用(Antipyretic)

发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍

静脉滴注不发烧

PGE2

脑室给药发烧

NSAIDs对直接注入脑室的PG引起的发烧无效实验依据1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响

2.体温越高，作用越明显特点:思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？异丙嗪冬眠合剂1号氯丙嗪哌替啶?NSAIDs

氯丙嗪机制：抑制COX，抑制下丘脑减少PGs产生体温调节中枢作用特点:降低高热体温使体温随环境对正常体温影变化而变化响不大应用：炎性发热人工冬眠

发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据应用解热药应注意：

1.对热度过高和持久发热者可使用解热药

2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿

3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进

行治疗注意中度镇痛对严重剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用镇痛作用(analgesic)镇痛机制痛刺激缓激肽组胺5-HT释放PGE2/F2神经末梢痛觉感受器增敏COX作用部位:外周协同作用

具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。▽炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍冻伤抗炎抗风湿作用(anti-inflammatoryandanti-rheumatic)

协同作用组织胺、缓激肽、5-HT等释放PGE2/F2致炎物质扩张血管、毛细血管通透性

炎症（红斑、水肿、疼痛）解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症；改善功能不是病因性治疗药；不能防止疾病发展非选择性COX抑制剂一、水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）二、苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁三、吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松四、其它有机酸类：布洛芬吲哚美辛（消炎痛）舒林酸依托度酸甲芬那酸托美丁双氯酚酸吡罗昔康选择性COX-2抑制剂美洛昔康(Meloxicam)NSAIDs药物分类第一节水杨酸类

Salicylates水杨酸(salicylates)乙酰水杨酸acetylsalicylicacid

阿司匹林aspirin水杨酸(salicylates)是应用最早的NSAIDs临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林1.吸收口服后，自胃和小肠上部吸收

主要在小肠上部吸收意义:开发肠溶片水杨酸pKa3.0乙酰水杨酸pKa3.5【体内过程】2.在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸3.水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）【体内过程】分布：血浆蛋白结合率80％～90％组织关节腔脑脊液胎盘4.水杨酸在肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸能力有限

消除:

小剂量(<1g)，一级动力学消除，t1/23h-5h

大剂量(>1g)，零级动力学消除5.代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响

（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）【体内过程】

排泄:

从肾脏排泄，尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少

如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度1．解热镇痛常用剂量（0.3-0.6g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。【药理作用及临床应用】2．抗风湿大剂量有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一

抗风湿最好用至最大耐受剂量

一般成人每日3～5g，分4次于饭后

大剂量(易中毒）治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间病例

某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。

那么问题来了。。。

两药厂生产的阿司匹林肠溶片的生物利用度不一，在用药量为每日1.8g时，病人的血药浓度有差别：南京第二制药厂的阿司匹林为200-230μg/ml上海信谊制药厂的阿司匹林为125-165μg/ml3．抗凝血/防止血栓形成(主要应用）小剂量（50-100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机制：小剂量TXA2↓（血小板）大剂量抑制血管内皮PG合成酶

PGI2↓促血小板聚集抗血小板聚集不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗比单独接受阿司匹林治疗的心肌梗死或死亡的危险性下降33%实验证明:阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中COX为高：

1.低浓度时达到抗凝作用

2.高浓度时也能一过性抑制血管壁中COX,减少PGI2合成，可能促进血栓形成，但作用短暂阿司匹林不可逆抑制COX血小板无细胞核，不能合成新的COX【不良反应】1.胃肠道反应①最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻②抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区也可致恶心、呕吐③PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用

理论上：阿司匹林肠溶片能避免以上那些不良反应？2.加重出血倾向（凝血障碍）治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原(Vitk对抗)注意：凝血功能障碍者禁用，临产前不宜应用；

术前一周应停用3．水杨酸反应是指慢性水杨酸中毒的一群典型症状轻度中毒：可出现头痛、眩晕、耳鸣、听力减退中度中毒：恶心、呕吐、过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱

严重中毒：低血压、呼吸中枢衰竭、肾衰竭、出血、昏迷、危及生命应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄4.过敏反应少数出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应、休克阿司匹林哮喘(aspirin-inducedasthma，AIA):是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致肾上腺素治疗阿司匹林哮喘无效可用抗组胺药和糖皮质激素治疗PGs的生物合成及抗炎药作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2环氧酶COX5-HPETEPGG2PGH2

PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶LOX

病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林，可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征:肝衰合并脑病成人可以恢复儿童死亡率>30%(美国1981-1997）5.瑞氏综合征（Reye’ssyndrome)病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)禁用阿司匹林,可用对乙酰氨基酚代替儿童或青少年不宜用阿司匹林6．对肾脏的影响对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现小剂量长期使用可引发发生率2.67%发生机制：抑制PGI2合成，取消PGI2扩张肾小球入球微动脉的代偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足药物相互作用

(与药物临床应用结合)水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可竞争血浆蛋白结合部位与甲氨蝶呤、速尿竞争肾小管分泌系统氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药疗效阿斯匹林现在和未来全世界每年消耗45000吨阿斯匹林中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具肯定疗效预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋治疗胆道蛔虫病降低肠癌的发生率；对长有肠息肉的人，可预防息肉癌变治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡给药方案解热镇痛：每次0.3－0.6g，每日3次，饭后口服抗风湿：3－5g/d，分4次，饭后口服，症状控制后逐渐减量预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量

阿司匹林最常见的副作用为胃肠道刺激，主要是对胃粘膜直接刺激产生。

拜阿司匹灵在酸性介质（模拟胃液）中２小时溶出度为零，直达小肠，避免对胃粘膜的直接刺激，提高患者的耐受性，从而扩大了受益人群、提高疗效。拜阿司匹灵(阿司匹林肠溶片)赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐

水溶性大，可制成注射剂

起效快，作用强，避免了口服给药对胃肠道的直接刺激

静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4

5倍，可用于镇痛和解热本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药苯胺类衍生物:非那西汀phenacetin

对乙酰氨基酚acetaminophen又名扑热息痛paracetamol非那西汀大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用对乙酰氨基酚是非那西汀在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少第二节苯胺类解热镇痛作用强抗炎作用弱

各种慢性钝痛及感冒发热小儿退热首选

机制：抑制COX-3

1.抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似

2.抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响作用特点药理作用及临床应用解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛无明显胃肠刺激作用对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药口服易吸收，0.5

1h达到最大血药浓度绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为2

4h。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死【体内过程】

5%乙酰苯醌亚胺Acetaminophen为非处方药偶见皮肤黏膜过敏反应长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等过量误服（10

5g以上），可致急性中毒性肝坏死解热镇痛口服每次0.3g-0.6g每日4次

最大剂量<2g/d

解热疗程≤3d镇痛疗程≤10d【不良反应与注意事项】

药理作用

☆抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱

☆抑制PG生物合成

应用

风湿性、类风湿性关节炎

强直性脊柱炎

急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）第三节吡唑酮类

保泰松phenylbutazone

(布他酮butazolidin)

羟布宗oxyphenbutazone不良反应发生率:10％－45％，不宜长期大量使用

胃肠反应溃疡病患者禁用

水钠潴留促进钠、水重吸收。高血压、心衰患者禁用

过敏反应皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞↓、血小板↓、再障。

肝肾损害肝肾功能不全者禁用。

甲状腺肿大及粘液性水肿抑制甲状腺摄取碘所致。作用为最强的PG合成酶抑制药之一

解热镇痛抗炎作用均强应用

仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者

急性风湿性及类风湿性关节炎

关节强直性脊椎炎

癌性发热第四节其他抗炎有机酸类

吲哚美辛(indomethacin

消炎痛)不良反应发生率30％－50％

胃肠反应

CNS反应25％－50％，头疼、眩晕、精神失常

造血系统粒细胞↓、血小板↓、再障

过敏反应皮疹、哮喘

孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用甲芬那酸、氯芬那酸、双氯酚酸：

与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎

布洛芬(ibuprofen)：

主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受

其缓释胶囊称“芬必得”

易通过胎盘孕妇哺乳期妇女禁用吡罗昔康(piroxicam)

美洛昔康(meloxicam)

疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反应较少.

第五节选择性环氧酶-2抑制药包括：塞来昔布、罗非西布、尼美舒利等。对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。

选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。2004年9月因患者服用选择性COX-2抑制剂－－万络（罗非西布）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络塞来昔布：COX-2选择性抑制剂塞来昔布为一种新型选择性环氧化酶-2

（COX-2）抑制剂，可有效治疗急性疼痛、原发性痛经与关节炎

塞来昔布：COX-2选择性抑制剂增加心血管大剂量西乐葆200mg/d与标准剂量(1000mg/d)非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当每日用量<200mg/d连续使用<1月风湿科肿瘤科呼吸科大量使用尼美舒利(nimesulide)：

常用于类风湿关节炎和骨关节炎，呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔炎症，偶有消化系统不良反应，轻微而短暂.

存在严重肝损害风险常用解热镇痛抗炎药比较药物

阿司匹林 对乙酰氨基酚解热作用+++++镇痛作用 +++ ++抗炎/风湿 +++ -临床应用 类风湿性关节炎 解热镇痛 发热、慢性钝痛 风湿热、脑血栓 不良反应 胃肠道反应、较少，大剂量可凝血障碍等 使肝肾受损

保泰松 吲哚美辛解热作用 + +++镇痛作用 + ++++抗炎/风湿+++ ++++临床应用 急性风湿性及类其他药不能耐受 风湿性关节炎、或疗效不显著者 强直性脊柱炎 癌性发热不良反应不良反应较多，较多，限制了广 已少用 泛使用镇痛药与解热镇痛抗炎药区别镇痛药解热镇痛药作用机制

中枢,（＋）阿片R

抑制PG合成镇痛主要在外周药理作用

镇痛镇静抑呼吸解热镇痛抗风湿

无解热、抗风湿无抑呼吸、便秘不良反应耐受、成瘾胃肠、血液、肝肾主要应用剧痛、麻前给药发热、钝痛、关节炎过敏70抗痛风