内质网应激在2型糖尿病发病及治疗中的作用

内质网应激在2型糖尿病发病及治疗中的作用糖尿（M是严重危害人类健康的常见病目前全世界有1亿7千万DM患计来25年内DM患达到3亿6千万[1]临床上M为1（TDM和2型糖尿（TDM而T2DM占DM的90%~95%[2]。T2M是以骼、脏脂等岛靶织岛抵为要征T2M的发机制前尚完全楚近来研表明质应激以促胰岛抵抗和?茁细胞凋亡[3]，同时也出现了一些改善内质网应激的治疗方法，从而促进T2M病的转。综述下。1内质功能内质应激内质是一膜性胞器分为面内网和面内网面质网要参与白质叠和基化滑内质主要与脂合与运原合成与分细胞解毒骨肌心肌收缩内网还细胞钙储存维持细内钙定中重要用[4]。核糖体新合的肽链过其N端的信号定位内质经过糖化等修后部分白在钙赖性折叠酶分子侣的作用下能够形正确的硫键进行正的折后输送高尔体一步对蛋白进加工储存和泌部分错叠蛋白经过联接蛋（CalnexinCNX）/（nT至也的Ca2+理情况内质网的Ca2+浓度比胞浆出数千倍[5]其主要依赖钙离子摄取通道中的肌内质网P（SERCA及钙子放道ryndie受（R（inositol145-trisphosphaten3R）[6]共同维持内质网Ca2浓动态平内质网高Ca2浓度有利于维持折叠酶和分子伴侣的活性正常的内质网功能对维持细胞生存非常重要内质网功能紊乱可引起细胞损害并导致细胞凋亡。多种因素使内质网腔a2耗竭、内质网蛋白质糖基化抑制二硫键错配内质网蛋白质向高尔基体转运减少导致未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔蓄积增多均可使内质网功能发生改变机体对内质网正常功能紊乱所做出的反应统称内质网应激ERstres）[7]。内质网应激包括三个反应：未折叠蛋白反应（UP、内质网超负荷反应（EO和固醇调节级联反应未折叠蛋白反应是由于未折叠或错折叠蛋白质不能按正常途径输出内质网而在其腔内聚集所折叠蛋白反应在内质网与细胞核、核糖体和高尔基体等多种细胞器的信号传递中起重要作用[8]。各种应激因素导致未折叠或错折叠蛋白在内质网腔堆积通过活化膜上的三个跨膜蛋白活化转录因子6（6、双链RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶PKR-1ikeERkinas，PERK）和I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（1）转导应激信号，引起未折叠蛋白反应并产生四种不同的功能效应促进分子伴侣的合成抑制蛋白质翻译介导内质网相关性降（ERAD和诱导细胞调亡在情下，分伴免蛋结蛋白/葡萄调蛋白78与上述内质膜上三个跨膜蛋白相形成复物使们不能化p与6了Bp对6号(GS的抑制作用，从而使6被酶S1（Sie-1rotese及S2P对其跨膜片段进行切割，产生具有碱性亮氨酸拉链结构（bP）的转录激活功能域，进入细胞核内促进p录[9]，使Bp蛋白合成增多，增加内质网的蛋白折叠能力。其次，p与PERK解离后，PERK通过形成二聚体而发生自身磷酸化，活化的PERK具有丝氨/苏氨酸激酶活性可使真核翻译起始因子2（eIF2-）磷酸化，后者可以阻止eIF2/GTP/Met-tRNAi翻译起始复合物的形成而抑制蛋白质的合成，从而减少蛋白质在内质网腔内的堆[10]，通白I1与Bp离的I1C端酸接X白（XBP-1mRNA的1翻的XB-1蛋白后是种录活因，以导质甘糖甙酶（EEM加]M与p等以促进未折叠或错折叠蛋白经过膜上Sec1孔道逆转运回胞浆再通过泛素化－蛋白酶体途径降解这个过程就是内质网相关性蛋白降解如果内质网中未折叠或错折叠蛋白仍继续增多就会诱导细胞调亡从而保全其他细胞的功能内质网应激诱导的细胞凋亡至少包括三条途径：/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP途径Capas-12途径和c-Jun氨基末端激（JNK途径其中CHOP途径占有要的作用CHOP促进细胞亡的机包括下抗凋亡因B2表、B2主素c的释放，从而减少胞质细胞色素c对Cs9的激活导致的细胞凋亡；此外，CHOP基因表达增加还能生耗竭谷甘肽、进活性氧产生等应[12]。2内质网在T2M发生发中作用T2M的发病制主有两环胰岛β细胞分胰岛不足周组织的岛素抗。去认胰素抵在2DM病理生理机制中占主要位置，但是现在越来越多的研究发现胰岛β细胞分泌胰岛素不足在T2DM的发发展中也着至重要作用[3]。一般来说，胰岛产生胰岛素的能力取决于β细胞的数量和β细胞的功能性活动。在一定范围内，外周R和随之而来的胰岛素需求量的不断增加可以通过提高功能性ββ行代偿。而在一定条件下（如慢性高糖血症、肥胖等）超过机体代偿的限度，就会发生胰岛β细胞功能障碍，这是T2DM发生的必要条件，继而机体通过一系列机制诱导β细胞凋亡而后者是造成胰岛素分泌绝对下降的重要因素由此可见β细胞凋亡在T2DM的发病机中起重的作[13]。导胰岛素抵抗和β细了T2DM的发发展。2.1内质网应激与胰岛素抵抗内质网应激对胰岛素受体信号的影响作用是通过内质网跨膜蛋白IRE1以及JNK依赖性蛋白激酶的级联反应共同介导的。内质网应激时，I1磷酸化水平升高，导致肿瘤坏死因子受体相关因子2（TA2）蛋白表达增加和JNK的活化，进而活化丝氨酸激酶，促进胰岛素受体底-1关键位点的丝氨酸磷酸化，从而抑制磷脂酰肌醇-3-激酶介导的胰岛素信号传导通路，降低靶组织对胰岛素的敏感性[14]。Miller等[15]研究发现在1体GLU4表达下降提示内质网应激可以减弱脂肪细胞对葡萄糖的转运而导致脂肪细胞组织的胰岛素抵抗。而作为胰岛素三大靶组织之一的骨骼肌并不发生未折叠蛋白反映[3]，其原因可能是骨骼肌和心肌细胞内只含有滑面内质网不参与蛋白质的合成所以在胰岛素抵抗ob/ob小鼠肌肉组织中未检测到未折叠蛋白反映相关指标的升高；但现在还没有文献报道肌肉组织中是否可以发生固醇调节级联反应。2.2内质网应激与β细胞凋亡Karaskov等[16]研究发现软脂酸孵育I1子e-α磷酸化水平增加，并且诱导凋亡相关蛋白CHOP的表达增加介导岛细胞亡用Akita鼠的研进一步证实，内网应激发的细凋亡参了DM的发生。正常鼠体内存在2对不等位胰岛素基(insulingene，Ins即l和Ins2，Aita鼠2基因发生突变，其表达的胰岛素第96位半胱氨酸被酪氨酸取代(Cys96Tyr)，从而干扰胰岛素A、B链间二硫键形成，使胰岛素错误折叠。Akita鼠存在明显的内质网应激，由于内质网应激诱导CHOP表达增强所的β细胞亡了Akta鼠尿的发生通定解CHOP基因则可减少内网应激导的β细胞凋亡而显著降低高血的发生[17]单独I2除(Ins2)的转基因鼠由于1，其岛β细近3。，Aa持续致β。3在T2M治疗中作用内质应激在2DM的发生发中起重要作用现在多学试图从内质应激手寻治疗T2DM的方。分子侣表增加以促内网腔未折或错叠确折从有利于保细胞正常理功。表达子伴侣Bip13]可以减少质网激诱导的胰岛?茁细胞凋亡另外4-苯基丁酸乙酯或taurine-conjugatedursodeoxycholicad在细胞水平和在体水平都能促进内质网蛋白折叠，起着分子伴侣类似的作用称之分子伴侣化合这种化合物可以通过改善内质网应激而逆转已经发生的糖尿[18]。凋亡关白COP表增?茁细胞凋亡起着要的作用阻断CHOP介导的细胞凋亡途径可以保护?茁细胞功能。Oyadomari等发现CHOP基因敲除增强细胞抗ER应激所致凋的能力能够阻止DM的发生[17]。自由基清除能够通抑制eIFα磷酸化，CHOP以及Bp的、casase12的活化来抑制内质网应激所致的调亡。最近微量元素铬治疗ob/ob小鼠6个月可以显著改善其葡萄糖和胰岛素耐量时疗低肝脏PERK1和e?琢示抗[19]。匹格列酮能够显著改善受试者胰岛素敏感性，但并不降低PERK和e?琢对XBP1mRNA的剪切，说明匹格列酮降血糖和提高胰岛素敏感性的作用与改善内质网应激无关。4展望未折叠或错误折叠蛋白质在内质网腔蓄积以及细胞内稳态的失衡可以引发内质网应激可导致胰岛素抵抗和β细胞凋亡根据内质网应激导致糖尿病的机制可以采取一些新的干预治疗措施阻断β细胞出现异常的内质网应激反应，改善胰岛素抵抗，达到治疗糖尿病的目的。参考文献：[1]LlBB，ShulmanG.Mithrldftnandtype2dia-betes[J].Scienc，200，307(5708):384.[2]CarMA，LusherTF，CosentinoF，etal.Dibeesandvasculardisease:pathophysiology，clnialconsqunces，andmedialtherpy:artI[J.Crcuaton，2003，108(2):52.[3]OzcanUCoQzEtcmssy，nn，de2s.e，4，.[4]KafanRJ.OrchstaingtheunflddproteinresponeinhealthanddisaseJ].JClnIvest，2002，1:.[5]DemaurxN，FriednM.MeasuemntsofthefreeluminalERCa2+concentrationwithtargeted“cameleon”fluorescentproteins[J].CellCalcium，200，34(2):109.[6]RizzutoR，PozzanT.MicroomaisofintracellularCa2+:moleculardeterminantsandfunctionalconsequences[J].PhysiolRe，2006，86(1):369.[7]OyaoariS，ArakiE，MoriM.Enolamcreticuumstress-mdiatdapoptsisnpacreaicbta-ellsJ].Aoptois，2，.[8]KaufmanRJ.Stresssignalingfromthelumenoftheendoplasmicreticulum：coordinationofgenetranscriptionalandtranslationalcontrols[J].GenesDv，19，.[9]eH，IwkohiNN，Glimcer.XBP-1reuaesasubsetft 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