2020晚期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)

2020晚期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)胃癌是全球发病率高、预后差的疾病。据2018年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。因此，新辅助治疗的概念应运而生。新辅助治疗包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率。不过，具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确，其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略如表1所示。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对临床分期为T2N0-3M0的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南则建议将顺铂联合氟尿嘧啶的新辅助化疗方案用于所有临床分期>T2M0的可切除GC患者。而在日本，由于胃癌筛查十分普遍，大多数患者在早期就已被确诊，因此，2018年日本胃癌协会（JGCA）发布的第5版治疗指南删除了新辅助化疗方案，同时JGCA也在等待新的临床结果公布。提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗晚期胃癌的主要目标。新辅助治疗作为一种新的治疗策略，可以提高手术切除率，降低远处转移和复发率，从而提高患者的生存率。然而，新辅助治疗的具体方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确，其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。因此，未来需要更多的临床研究来进一步探索新辅助治疗在治疗晚期胃癌中的作用。韩国的GC发病率与日本相似。根据2019年3月发布的韩国指南，若考虑进行D2淋巴结清扫术，则不能选择用于潜在可切除GC的新辅助化疗。而中国临床肿瘤学会（CSCO）的GC诊疗指南建议对T3-4N1-3M0期局部AGC进行新辅助化疗。新辅助化疗自1990年代以来已在临床上获得应用。目前已有大量评估新辅助化疗或不同化疗方案疗效的临床研究。其中，2006年的MAGIC试验是一重大转折点。这一试验证实了GC新辅助化疗的疗效。该试验将503例患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术治疗组。前者采用ECF方案化疗，术前、术后各3个疗程。结果显示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著增加了R0切除率（79%vs.70%），减小了肿瘤大小（T1/T252%vs.37%）和区域淋巴结转移（N0/N184%vs.71%）。此外，围手术期方案提高了受试者总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率。在法国FFCD9703试验中，将224名患者随机分为新辅助化疗组（5-氟尿嘧啶[5-Fu]+顺铂，2-3个疗程）和对照组（仅手术）。与对照组相比，新辅助化疗组的R0切除率（84%vs.73%，P=0.04）、OS改善（38%vs.24%，P=0.02）和5年无病生存期（DFS）（34%vs.19%，P=0.01）优势显著。然而，MAGIC和FFCD9703试验的局限性在于，纳入的受试者包括食管下段腺癌和食管胃结合部癌患者，后二者仅建议进行D2淋巴结清扫术，但不建议进行标准手术。此外，D2手术切除率低，不能证明新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术患者中的价值。为了进一步证实新辅助化疗在接受D2淋巴结清扫术的GC患者中的疗效，一个欧洲癌症研究小组开展了几项研究，如EORTC40954和FLOT。与ECF或ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）相比，FLOT方案提高了R0切除率并改善了OS和DFS。这些结果证实了FLOT作为胃癌或食管胃结合部腺癌围手术期治疗的新标准疗法是有效的。研究表明，对于AGC患者，术前新辅助放化疗可以提高R0切除率，降低远端转移和复发率，并通过降低原发肿瘤分期，特别是pCR来提高患者的生存率。此外，这种治疗策略是安全且可耐受的。除了传统的化疗方案，靶向药物也被纳入新辅助治疗。针对HER2阳性的局部进行性GC，曲妥珠单抗联合化疗已被证明非常有效。此外，还有其他方案的GC新辅助靶向治疗，包括雷莫芦单抗、阿帕替尼和西妥昔单抗等。miRNA靶向药也在肿瘤增殖、侵袭和转移中显示出重要作用。亚洲和欧洲国家存在治疗策略上的显著差异，主要原因是各国对GC的筛查程序不同。新辅助化疗已成为欧美国家治疗胃癌的标准策略，但在亚洲国家中，S-1治疗胃癌是安全有效的。一些学者反对GC新辅助治疗，认为它只是弥补了淋巴结清扫范围的不足。但一些临床试验表明，新辅助治疗更有益于淋巴结清扫范围不足的患者。CROSS等临床试验证实了新辅助放疗和化疗在食管胃结合部癌中的作用。亚洲患者人群中食管胃结合部癌的比例相对低于欧美，但回顾性研究表明，食管胃结合部癌患者更有可能从新辅助治疗中获益。尽管研究表