手性环氧化合物的合成与应用

手性环氧化合物的合成与应用

-双亚甲基porp3-un-catalyzed菌的合成1坚持1。2Enzyme-catalyzedasymmetricolefinepoxidation2.3Artificialmetalloenzymes3Metalporphyrin-catalyzedasymmetricepoxidationofunfunctionalizedolefins1总结在不对称催化领域中,烯烃的不对称催化环氧化反应一直受到广泛的关注2生物酶诱导的非对称环氧化反应近些年来,利用生物酶制备手性化合物是化学和生物化工发展中最吸引人的研究领域,手性环氧化合物能够由多种生物转化反应合成2.1烯烃的合成单加氧酶作为生物催化剂催化环氧化一些简单的烯烃反应时,可以得到小分子环氧化产物,在手性合成方面有着十分重要的应用。“单加氧酶”是指可以催化氧分子(O2.1.1黄素依赖型单加氧酶细胞色素P450酶(cytochromeP450或CYP450),也被称为血红素单加氧酶,是一类在自然界中广泛存在的含有亚铁血红素的酶系。作为一种末端加氧酶,它们能够催化以小分子有机物单加氧反应为主的多种生物化学反应,参与了生物体内的甾醇类激素合成等过程,在药物生产和人类健康等领域发挥着重要的作用黄素依赖型单加氧酶可以参与许多不同种类的氧化反应,同时有很强的区域选择性和对映选择性传统的苯乙烯单加氧酶,如来自Pseudomonassp.strainVLB120的苯乙烯单氧酶体系包括依赖FADH2011年,中国科学院成都生物研究所吴中柳课题组2.2血红素氧化物酶过氧化物酶,尤其是从海洋真菌Caldariomycesfumago中得到的氯过氧化物酶(chloroperoxidase,CPO)能催化多种底物的氧化和环氧化反应,表现出良好的立体选择性,是一种应用非常广泛的过氧化物酶CPO因其独特的活性中心结构而具有多种的催化性能,目前被认为是血红素过氧化物酶家族中应用最广泛的酶早期发现氯代过氧化物酶可以用于氧化醇、醛、胺等多种有机物,后来又发现它还可以用于催化烯烃的不对称环氧化反应。Hager等Hu等与CYP450不同,过氧化物酶是直接利用H2.3催化剂的选择和催化尽管生物酶催化的有机合成反应具有许多优点,并且其催化的不对称合成反应在实验室或工业上的应用也已取得长足进步,但由于生物酶催化的专一性特点,生物催化剂对许多底物和反应类型都有很大的局限性;其次,生物酶很容易被破坏,保存和使用过程都要特别注意;最后,生物酶的价格昂贵,使得生产成本太高。这些缺点都限制了生物酶作为催化剂的使用,使生物酶催化不能成为一种普遍使用的方法。生物酶催化和过渡金属催化是当前不对称合成工业领域的两个最有效途径。对于研究最多的过渡金属催化剂,其催化的反应类型广泛、反应底物范围广、选择性好。然而,由于对配体的设计和合成缺乏一种普遍性的规律,发展一种高效的催化剂往往需要大量的配体制备和筛选工作。结合生物酶催化和过渡金属催化的优缺点,充分利用两种催化剂的优点,可创造出能催化新反应类型的人工金属酶(artificialmetalloenzyme)。近年来,这一领域发展迅速,为不对称催化及串联催化领域开辟了新的途径。2000年,Yi等3金属苄啉衍生物不对称催化反应的成败,主要取决于手性配体的选择,一个优秀的手性配体所形成的催化剂在反应中可使手性增值效应高至10万倍1979年,Gorves等1999年,巴黎大学的Rose等2001年,Zhang等近几年来,在手性金属卟啉的启发下,研究人员陆续合成了一些结构不同的手性卟啉衍生物,部分取得了较好的对映选择性。2012年Niwa等Oyama认为金属卟啉配合物催化烯烃不对称环氧化反应的机理有两种,一种是仅有氧原子供体(PhIO,NaOCl等)参与的仿细胞色素P450循环过程的“短循环路线”;另一种是分子氧、两个电子和两个质子共同参与的“长循环路线”(图9)手性金属卟啉经常用作催化合成对映体纯的化合物,但在实际应用中却有很多不利因素,如稳定性差、催化剂回收困难等,使用聚合物作为载体可以很好地解决这些问题。现常用的载体聚合物有电引发聚合物膜、大分子树脂和大孔分子筛,这些载体极大地提高了手性金属卟啉的催化性能4非对称化反应是由市场n-mn引起的4.1烯烃固相转移活性1990年,Jacobsen最近几年,Salen-Mn(Ⅲ)催化剂的设计发展迅速,各种类型的Salen-Mn(Ⅲ)催化剂被合成并应用到烯烃的不对称环氧化反应中,催化活性和对映选择性都有很大提高。例如,List小组傅相锴课题组2013年,Suresh等除了上述均相Salen-Mn(Ⅲ)配合物之外,近几年也有文献报道了本身具有相转移能力的Salen-Mn(Ⅲ)配合物,这种催化剂不仅具有相当于均相催化剂的活性和对映选择性,而且还具有相转移催化剂易于分离的优点。2011年,Tang等4.2固载催化剂催化的非官能化烯烃不对称环氧化反应使用手性Salen-Mn(Ⅲ)配合物在均相条件下得到了很高的对映选择性及产率,但是这些催化剂容易生成以氧桥相连的μ-oxo-Mn(IV)二聚体,并导致催化剂活性降低或丧失。此外,这些催化剂一般难以分离,不利于回收和再利用。将催化剂固载到载体上以后,大多数的催化剂都是充分分散的,这就降低了形成μ-oxo-Mn(IV)二聚体的可能。与非固载Salen-Mn(Ⅲ)催化的不对称环氧化反应相比较,这类固载催化剂催化的反应表现出很高的化学选择性,副产物的量大大减小,在很多情况下环氧化合物都是反应的单一产物(产率可达到90%)。因此,高分子负载催化剂便随之出现,在近年来受到特别的关注到目前为止,人们已经设计和合成了多种高分子负载的手性Salen-Mn(Ⅲ)催化剂,并考察了它们在不对称环氧化反应中的催化活性4.2.1活性聚合物上的负载催化剂的制备De等在制备固载催化剂的过程中,高分子链的高度交联有时会形成很多非立体选择性反应中心,从而影响反应的立体选择性。活性聚合物的化学修饰为负载催化剂的制备提供了另一条途径。Sherrington小组4.2.2性高分子负载的催化剂除了使用上述不溶性高分子作为Salen-Mn(Ⅲ)催化剂的载体外,人们也研究了可溶性高分子负载的Salen-Mn(Ⅲ)催化剂,希望以此克服不溶性高分子负载催化剂存在的如催化剂的活性位点难以接近以及高分子催化剂的不均匀性等不足。Janda等最近的工作中,超支化的聚甘油(PG)被证明是一种高负荷的催化剂载体。如2008年,Beigi等4.2.3无机载体固载的应用在对催化剂进行固载时也应注意控制催化剂的装载量,既要使催化剂之间保持分离以避免催化剂之间相互作用所带来的一些不利影响,也应该使得载体上载有足够的催化剂来催化反应,同时,所有催化剂的活性中心都可以被反应物自由接近。在进行催化剂的固载时,除采用高分子载体外,无机载体有时也是最佳选择之一。其中,最常用的无机载体是无机多孔材料。无机有序介孔材料是一类孔径分布有序且可调(4~15nm)的多孔材料,具有比表面积大、孔隙率高、孔径分布窄、孔排布有序等特点Frunza等近年来,Li等2012年,Kureshy等2013年,Liu等总之,无机介孔材料具有比有机载体更好的稳定性能和机械性能。此外,由于这些材料具有孔径大小均一、分布有序的特点,使其成为一类理想的微反应器。发生在这些纳米孔内的不对称催化反应,其催化活性和立体选择性能必然与孔径大小、孔内的微环境以及手性催化剂与载体的连接基团等因素密切相关。在合适的条件下,负载催化剂体系能够显著提高催化剂的性能,获得比均相催化体系更好的催化结果。4.2.4复合磷酸锆催化剂目前,有关无机物和有机聚合物固载催化剂的研究已经较为成熟在众多的杂化材料中,有机-无机复合磷酸锆由于具有较大的比表面积、较高的热稳定性、耐酸耐碱的性能以及能将无机磷酸锆与有机高分子材料复合,相互修饰、相互改性后并化为一体、取长补短,实现“强强联合、优势互补”的特性,使其成为优越的催化剂载体傅相锴课题组在国内较早开展了有机-无机复合载体及催化剂方面的研究4.2.5多孔晶体结构20世纪90年代后期,诞生了一种有机-无机杂化材料———金属-有机骨架(metal-organicframeworks,MOFs)材料,它是由金属离子与有机配体通过自组装过程杂化生成的一类具有周期性多维网状结构的多孔晶体材料,具有纳米级骨架型规整的孔道结构、大的比表面积和孔隙率以及小的固体密度,在吸附、分离、催化等方面均表现出优异的性能,已成为新材料领域的研究热点与前沿近些年来,MOFs材料由于其多孔性、孔道易调、易功能化等特性在催化领域越来越受到重视除上述方法外,也可以直接将设计好的均相Salen-Mn(Ⅲ)配合物并入MOFs骨架中合成异相催化剂。如Lin等2013年,Bogaerts等4.3离子液体催化剂由于离子液体作为绿色反应介质能够提高催化剂的活性和重复利用率,并使催化剂易于分离由于离子液体具有无挥发性、对有机金属化合物有优良的溶解性能以及与大多数有机溶剂不互溶等特点,以室温离子液体替代水制备负载液膜催化剂近年来得到了广泛关注。Liu等以离子液体作为不对称催化的反应介质,目前所面临的主要问题是离子液体自身的毒性和环境兼容性的不确定,因此研究重点应放在如何有效利用离子液体作为新型溶剂的优越性上,比如两相特性、强的溶解性能等。另外,利用离子液体可调控的特性开发手性官能化离子液类催化剂预计将是未来研究的一个热点。4.4烯烃不对称环氧化反应的机理自Jacobsen上述三种氧转移机理都能对各自的实验现象作出正确的解释,但对某些实验结果又相互矛盾。对于不同的催化剂、不同的底物或不同的反应体系,其反应的机理是不同的。芳基共轭的顺式二取代烯烃是Jacobsen-Katsuki不对称环氧化的最佳底物,自由基机理往往能给出合理的解释,因此常常将自由基机理看作是Salen-Mn(Ⅲ)配合物催化环氧化的氧转移机理。越来越多的证据表明环氧化可能有多个氧活性中间体存在5有机小分子催化剂在很长一段时间里,不对称催化反应几乎都是由金属配合物或生物酶促进而实现的在烯烃的不对称环氧化反应方面,有机小分子催化剂也越来越受到广泛的研究5.1氧化和后处理简单二氧杂环丙烷(dioxirane)是一种很好的氧化剂,它能快速地对烯烃发生不对称环氧化反应,而且后处理简单。这类反应的另一个优点是反应所使用的氧化剂B可以通过Oxone利用手性酮作为催化剂催化烯烃的不对称环氧化这一想法最早是由Curci等在20世纪80年代中期提出的这一领域的相关报道可以发现高效催化剂往往是按照以下两种方法制备出来的:一是设计C5.2烯烃不对称环氧化反应如图27b所示,亚胺-氧杂吖丙啶铵盐能对烯烃进行有效的不对称环氧化。这方面最早的工作是由Bohe小组通过在联萘或联苯衍生的氮杂盐中氮原子邻位的碳原子上立体可控地引入一个取代基,可以合成新的用于烯烃不对称环氧化反应的有机催化剂,并且可以有效地提高产物的对映选择性。例如,Page小组6有机小分子催化剂本文综述了几种近年来发展比较迅速的烯烃不对称催化环氧化反应催化剂的研究进展。不难看出,生物酶催化剂反应条件温和,底物专一性好。但由于底物普适性差且价格相对昂贵,在工业上的应用受到限制,但它为催化剂的设计指明了方向。在生物酶的启发下,人们合成了一系列金属卟啉配合物、金属Salen配合物,并成功应用于烯烃的不对称环氧化反应中。作为仿生催化剂它们的催化活性和对映选择性都能和生物酶相媲美。近年来,这两种金属配合物催化的烯烃不对称环氧化反应得到了研究者的广泛关注,尤其是金属Salen配合物,这类催化剂由于能够催化大量的非官能化烯烃并且价格低廉而广泛应用于工业生产,但是其催化机理还有待进一步探讨。有机小分子催化剂由于不含金属离子,被认为是一种污染少、毒性小的催化剂,除此之外,它在反式烯烃不对称环氧化上的突破弥补了其他催化剂的不足,是目前非常具有潜力的不对称环氧化催化剂。综上所述,衡量一个不对称反应成功与否除了考虑催化效率和立体选择性外,如何在环境友好的条件下达到最佳的原子经济性也将成为不对称催化研究的衡量标准。这其中,如何将不对称催化的原理与环境友好介质的特性巧妙结合,从而达到“1+1>2”的效果是该领域研究的难点,也将成为未来研究的核心。2.1Monooxygenases2.2Peroxidases4Salen-Mn(Ⅲ)complex-catalyzedasymmetricepoxidationof