贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终课件

联合治疗：

贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终联合治疗：

贯穿慢性乙型肝炎治疗的始终1主要内容OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略ADV是联合治疗的核心用药总结主要内容OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略2CHB联合治疗观念的演变联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势2010年2009年2007年2005年中国CHB防治指南明确指出：不推荐LAM联合ADV治疗初治患者或未发生LAM耐约突变的CHB患者1AASLD指南：LAMr患者，推荐停用LAM，改用ETV2国际肝脏病学工作组Keeffe等CHB路线图管理：根据LAM、LDT治疗中24周的病毒学应答情况，应答不佳者加用无交叉耐药位点的NA联合治疗3AASLD、EASL指南：LAMr患者，推荐加用ADV联合治疗4-5中国CHB防治指南：治疗中密切监测，提倡根据HBVDNA检测结果给予优化治疗；LAM、LDT、ETV耐药患者均可加用ADV联合治疗；明确指出避免序贯治疗61.中华医学会肝病学分会,感染病学分会.实用肝脏病杂志,2006,9(1):8-18；2.LokAS,McMahonBJHepatology.2007Feb;45(2):507-39.；3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol,2007,5(8):890-897.；4.LokASF,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662.；5.EASL.JHepatol,2009,50(2):227–242.；6.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13.7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.2011年核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议：联合治疗是预防、处理耐药和应答不佳的重要策略7对于NAs耐药、治疗24周应答不佳、部分经治复发、肝硬化、基线高病毒载量、有肝癌家族史、合并HIV感染和肝移植等患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NAs联合治疗7CHB联合治疗观念的演变联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势23OAV联合治疗的意义ClicktoaddText提高长期治疗的疗效治疗耐药ClicktoaddText预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少和治疗耐药提高疗效，更多CHB患者实现满意的治疗目标联合治疗预防耐药核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.提高疗效OAV联合治疗的意义ClicktoaddText提高长4OAV联合治疗：贯穿CHB治疗的始终基线（初始）联合治疗中联合停药后复发再治的联合OAV联合治疗：贯穿CHB治疗的始终基线（初始）联合5基线（初始）联合基线（初始）联合：肝硬化、高病毒载量、合并HIV感染和肝移植患者以及有肝硬化和肝癌家族史（年龄>40岁）患者建议初始联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.基线（初始）联合基线（初始）联合：核苷(酸)类药物联合治疗慢6为什么需要基线（初始）联合治疗？基线高病毒载量者(HBeAg(+)HBVDNA＞9log10copies/mlHBeAg(-)HBVDNA＞7log10copies/ml)单药治疗应答不佳和远期耐药率更高1联合治疗的获益已有证据显示LAM+ADV长期治疗安全有效1最可能从联合治疗中获益2肝硬化、合并HIV和肝移植患者需要长期或终生治疗1一旦病毒学反弹，疾病恶化风险大2避免反复发生失代偿和病情加重风险1降低耐药风险和提高疗效11.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.2.CareyI,HarrisonPM.ExpertOpinInvestigDrugs,2009,18(11):1655-1666较易发展成为肝硬化和肝癌1有肝癌、肝硬化家族史的（年龄>40岁）患者最大程度减少耐药和提高疗效；较单药治疗更能降低肝硬化和肝癌发生1为什么需要基线（初始）联合治疗？基线高病毒载量者单药治疗应答7YangYD，APSAL2010HBVDNALAM耐药率HBVDNALAM耐药率2年生存率转阴率转阴率治疗12月治疗24月患者比例（%）治疗24个月LAM单药治疗n=30LAM+ADV初始联合治疗n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）失代偿肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合

治疗较LAM单药治疗效果更加明显YangYD，APSAL2010HBVDNA8ADV+LAM联合治疗乙肝肝硬化患者

HBVDNA阴转率更高H.Pan,AASLD,2008,Abstractn=288ADV+LAM联合治疗乙肝肝硬化患者

HBVDNA阴转率9ADV+LAM初始联合治疗CHB患者

疗效优于ETV单药治疗HBVDNA＜300copies/mlHBeAg血清转换率P＜0.05P=0.01P=0.02喻剑华,施军平等.中华肝脏病杂志,2011,19(2):88-92.治疗96周时，联合组未见病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒学突破4例，其中3例(6.3％)检测到ETV相关耐药基因变异位点n=120ADV+LAM初始联合治疗CHB患者

疗效优于ETV单药治疗10越来越多的证据表明：

初始LAM+ADV联合治疗给患者带来更多获益第一作者患者群疗程主要结果WangLC，20111HBeAg(-)，n

=

71，平均基线HBVDNA为5log10copies/ml48周ADV+LAM初始联合治疗具有显著的抗病毒作用，病毒学应答率达80.65%CareyI，20102n=334（ADV+LAM组，n=192）,35%HBeAg+，34%为肝硬化，基线HBVDNA4.5log10copies/ml96周ADV+LAM初始联合治疗抗病毒疗效显著完全应答（CR）率(HBVDNA<12IU/ml)达78%霍丽亚n=92例，失代偿期乙型肝炎肝硬化24周ADV+LAM联合治疗24周80%HBVDNA阴转，显著优于ADV或LAM单药治疗1.WangLC,etal.HepatolInt.2011,5(2):671-6.；2.AASLD2010，abstract384.；3.李翼洪.中国全科医学,2011,14(7):743-745.；4.霍丽亚.实用肝脏病杂志.2008,11(6):378-379.…………越来越多的证据表明：

初始LAM+ADV联合治疗给患者带来更11治疗中联合24周评估病毒学应答情况24周应答不佳的患者建议加用无交叉耐药位点的药物联合治疗，治疗中定期随访一旦发生耐药，建议尽早加用无交叉耐药的另一种NAs进行联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.治疗中联合24周评估病毒学应答情况核苷(酸)类药物联合治疗慢12治疗中联合的临床意义24周预测，及时联合LDT、LAM、ETV等单药治疗24周应答不佳，远期耐药率高，远期病毒学应答率低预防耐药防止或延缓耐药的发生以及病毒学反跳的出现耐药后及时挽救NUC耐药者需及早联合治疗，单药序贯更易导致多药耐药治疗耐药重获病毒学应答，抵御新的耐药或多药耐药的发生核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.治疗中联合的临床意义24周预测，及时联合LDT、LAM、ET13治疗中联合：

24周应答不佳，及时联合，避免序贯24周应答不佳病毒学突破、耐药无交叉耐药NA联合治疗预防耐药提高远期疗效序贯疗效更强、耐药更低的NA疗效不理想增加多药耐药风险治疗中联合：

24周应答不佳，及时联合，避免序贯24周病毒学14Keeffe路线图

根据24周病毒学应答情况，及时联合治疗

24周

评估早期应答不完全应答HBVDNA≥2000IU/mL完全应答HBVDNAPCR检测阴性继续单药治疗每6个月监测一次联合其他药物;每三个月监测一次高基因屏障药物*每3个月监测一次，继续观察到48周低基因屏障的药物联合应用无交叉耐药药物部分应答HBVDNA60to<2000IU/mLKeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-897.*如不完全应答患者48周仍然继续，加用更强效且无交叉耐药药物Keeffe路线图

根据24周病毒学应答情况，及时联合治疗

15LDT24周应答不佳的患者加用ADV(10例)或继续LDT(9例)治疗24周，加用ADV组100％获得病毒学应答，病毒学突破为0HepatologyInternational(2010)4:2－93（FP086）LDT24周应答不佳患者联合ADV预防耐药，提高疗效LDT24周应答不佳的患者加用ADV(10例)或继续LDT(16LAM24周应答不佳患者联合ADV

疗效卓越LAM初治患者治疗第24周病毒学应当不佳患者(n=48)

加用ADV联合治疗至48周的应答情况HBVDNA

转阴率ALT复常率HBeAg

血清转换率N=187治疗第48周时2011APASLAbstractPP05-128HBeAg阳性LAM24周应答不佳患者联合ADV

疗效卓越LAM初治患者1782例LAM难治性患者：LAM治疗24周时HBVDNA>105copies/ml或出现LAM耐药突变换ETV序贯治疗累计148周，HBVDNA测不到率55％3年累计耐药率35.9％Y.Karino,etal.HepatolInt,2010,4:414–422.LAM治疗24周应答不佳患者序贯ETV疗效不佳82例LAM难治性患者：LAM治疗24周时HBVDNA>118研究设计：前瞻性研究拉米夫定治疗>24周未发生LAM耐药(n=44)>2.6log(n=31)2.6-4.0log(n=7)>4.0log(n=6)换为ETV0.5mg序贯治疗（中位治疗时间20个月）LAM应答不佳亚组换ETV的疗效？KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70未发生LAM耐药的慢性乙型肝炎患者

换用ETV的疗效研究研究设计：前瞻性研究拉米夫定治疗>24周>2.6log2.19LAM应答不佳换ETV，病毒学应答率低应答不佳组仅有50%的患者HBVDNA转阴KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70LAM应答不佳换ETV，病毒学应答率低应答不佳组仅有50%的20LAM应答不佳换ETV，继发ETV耐药率高应答不佳组ETV耐药率高达17％KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70耐药率LAM应答不佳换ETV，继发ETV耐药率高应答不佳组ETV耐21LAM应答不佳患者序贯ETV后可产生多重耐药同一个研究中其中1例发生ETV耐药：LAM治疗8个月：DNA从7.6降至4.6log，ALT复常，

无YMDD变异，此时换ETV换ETV5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异换药时未发生LAM耐药LAM100mg/天ETV0.5mg/天KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8):864-70.第15个月第18个月LAM应答不佳患者序贯ETV后同一个研究中其中1例发生ETV22治疗中联合：

耐药患者，早期联合，摒弃序贯24周应答不佳病毒学突破、耐药无交叉耐药NA联合治疗序贯疗效更强、耐药更低的NA耐药风险高耐药模式复杂化抵御新的耐药重获病毒学应答治疗中联合：

耐药患者，早期联合，摒弃序贯24周病毒学突破、23LAM耐药患者ETV1mg序贯治疗

6年累计耐药率高达57%来自恩替卡韦长达6年的耐药分析TenneyDJetal.Hepatology2009;49;1503-14.TenneyDJetal.J.Hepatol2009;50(Suppl1):S10.[Abstract20]LAM耐药患者ETV1mg序贯治疗

6年累计耐药率高达524耐药后，联合优于序贯LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用ETV1mgP<0.05P<0.05LAM耐药患者120例，治疗144周，随机分四组A组：换ADV;B组：先联合LAM12周，后改为ADV单药;C组：LAM+ADV联合;D组：换ETV1mg联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应答最好，与其他组均有统计学差异中国研究邱派旺，等.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编.耐药后，联合优于序贯LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用E25耐药后，联合优于序贯LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用ETV1mg韩国研究拉米夫定联合阿德福韦酯治疗比换用1mg（2片）恩替卡韦，HBeAg血清转化率为38.9%比0，耐药率为0比25%，均有显著差异（P=0.022.P<0.01）HJKim,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374-80.耐药后，联合优于序贯LAM耐药后联合ADV治疗显著优于换用E26耐药患者尽早给予联合救援治疗治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生更少、临床结局较好对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13中国慢性乙型肝炎防治指南（2010）1

核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议（2011）2

LAM治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA反跳，加用ADV联合治疗，后续较少发生ADV耐药，临床结局较好2.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.耐药患者尽早给予联合救援治疗治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早27治疗过程中早期联合，获益更多：提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率020406080100LAM＋ADVforLAM-R临床耐药LAM＋ADVforLAM-R基因耐药20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=124（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）治疗过程中早期联合，获益更多：020406080100LAM2802040608010019%5年累计失代偿发生率(%)N=350N=28p<0.001治疗过程中早期联合，获益更多：降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐药LAM＋ADVforLAM-R临床耐药（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率）02040608010019%5年累计失代偿发生率(%)N29治疗中联合：

提高疗效，预防/抵御耐药的重要策略24周应答不佳病毒学突破、耐药无交叉耐药NA联合治疗预防耐药提高远期疗效抵御新的耐药重获病毒学应答联合治疗是解决应答不佳、耐药的有效措施治疗中联合：

提高疗效，预防/抵御耐药的重要策略24周病毒学30复发再治的联合治疗未达到停药标准的复发患者，特别是既往有耐药史或耐药史不详的患者，再治时建议联合治疗经治患者复发时，HBVDNA高载量患者（HBeAg阳性患者>9log10拷贝/ml，HBeAg阴性患者>7log10拷贝/ml），再治时建议联合治疗核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.复发再治的联合治疗未达到停药标准的复发患者，特别是既往有耐药31LAM经治患者最有可能从联合治疗中获益CareyI,HarrisonPM.ExpertOpinInvestigDrugs,2009,18(11):1655-1666LAM经治患者最有可能从联合治疗中获益CareyI,Ha32基线HBVDNA水平高的经治患者：

换用ETV1mg疗效欠佳ReijndersJ,etal,JHepatology2010(52):493-500基线HBVDNA水平高的经治患者：

换用ETV1mg疗效欠33有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗

耐药率高有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗后病毒学突破和耐药发生率与基线LAM耐药患者相当ETV不应该用于曾有LAM耐药的患者(n=14)(n=9)2005年到2008年5月欧洲7大转诊中心的CHB患者接受ETV单独治疗至少3个月，随访中位值11个月ReijndersJGP,etal.JournalofHepatology,2010,52:493–500.有LAM耐药史患者换用ETV单药治疗

耐药率高有LAM耐药史34LAM经治患者，避免ETV序贯有LAM耐药史患者，若选择ETV序贯治疗，疗效不佳；并且ETV耐药率较高；甚至导致多重耐药即使基线测不到LAM耐药突变，既往有LAM耐药史的患者，仍不应选择ETV治疗ReijndersJGP,etal.JournalofHepatology,2010,52:493–500.LAM经治患者，避免ETV序贯有LAM耐药史患者，若选择ET35拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者患者

治疗策略专家研讨会纪要《肝脏》2011年2月第16卷第1期第58-59页拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者患者

治疗策略专家研讨会纪要《肝36主要内容OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略ADV是联合治疗的核心用药总结主要内容OAV联合治疗是CHB治疗的重要策略37联合治疗药物选择原则联合治疗药物选择原则无交叉耐药相加或协同作用不增加药物不良反应核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志,2011,4(2):65-68.联合治疗药物选择原则联合治疗药物选择原则无交叉相加或不增加药38阿德福韦酯：

与其它核苷类似物无交叉耐药位点LAMETVLdTFTCADVV173LL180MA181VT184AS202IM204IM204VN236TM250VLocarninietal.Antiviraltherapy2004;9:679-693阿德福韦酯：

与其它核苷类似物无交叉耐药位点LAMV17339ADV+LAM联合治疗

拥有最多循证证据国内外众多循证证据表明，ADV+LAM联合：初始联合治疗CHB、肝硬化等患者，疗效等于或优于ETV单药治疗，显著优于ADV或LAM单药治疗治疗应答不佳患者，疗效卓越治疗耐药患者，显著优于ETV1mg