产品再评价研究 资料申报模板

产品再评价研究资料申报模板目

录3.2.P.2产品再评价研究（一致性评价）/产品开发（仿制药）........................21概述....................................................................................................................22原研制剂上市历史、参比制剂选择依据.....................................................22.参比制剂研究...................................................................................................33.已上市产品初步评价（针对一致性评价品种，仿制药品种不需要）..54.开发目标............................................................................................................83.2.P.2.1处方组成............................................................................................................113.2.P.2.1.1原料药...............................................................................................113.2.P.2.1.2辅料...................................................................................................263.2.P.2.2制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的一致性评价品种）/制剂研究（适用于仿制药品种）............................................................................................................................................281.处方初步拟定.................................................................................................282.工艺初步拟定.................................................................................................293.2.P.2.2.1处方再研发（适用于一致性评价品种）/处方开发过程（适用于仿制药品种）303.2.P.2.2.2生产工艺再研发（适用于一致性评价品种）/生产工艺的开发（适用于仿制药品种）573.2.P.2.4包装系统（适用于仿制药品种）..................................................................783.2.P.2.5微生物属性（适用于仿制药品种）.............................................................803.2.P.2.6相容性（适用于仿制药品种）......................................................................81附件（根据项目具体情况附）.....................................................................................823.2.P.2产品再评价研究（一致性评价）/产品开发（仿制药）说明：

详细提供说明原研药或参比制剂的上市情况，并通过提供原研药或者参比制剂的质量概况在内的相关研究资料或文献资料，来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。1概述XXXX是一种……药物，主要治疗……。该品种由德国XX公司开发，于XXXX年XX月XX日首先在荷兰批准上市，商品名为XXXX，剂型为片剂，规格为XXXX，包装形式为XXXX。XXXX年XX月XX日，该品种经美国批准上市，剂型为片剂，规格为XXXX，包装形式为XXXX。2005年9月20日，本品进口中国上市，相关批准文号分别为国药准字H20057672（2mg）、国药准字H20057673（1mg）。适应症：……2原研制剂上市历史、参比制剂选择依据XXXX片是由日本アステラス製薬株式会社（Astellas制药）与日本小野药品工业株式会社联合开发的片剂，于2009年1月以商品名分别以Tonoteo®（Astellas制药）和Tecolbon®（小野药品）获PMDA批准上市，用于治疗骨质疏松症。本品未在日本以外的其它国家上市。国家药品监督管理局2020年6月3日公布的《仿制药参比制剂目录（第三十二批）》中将其原研日本上市制剂列为参比制剂，公布信息见表3.2.P.2-1。表3.2.P.2-1国家药品监督管理局公布的XXXX片参比制剂信息序号药品

通用名称英文名称/

商品名规格剂型持证商备注1备注242-241XXXX片XXXXTablets/Recalbon1mg片剂小野药品工业株式会社未进口原研药品日本上市42-242XXXX片XXXX

Tablets/Bonoteo1mg片剂アステラス製薬株式会社未进口原研药品日本上市根据该品种上市历史，我公司选择原研日本上市、持证商为Astellas制药的商品名为“Tenoteo®”（规格：1mg）为参比制剂开展研究，与国家公布的参比制剂一致。在全面剖析参比制剂质量的基础上进行自研品的开发，并与参比制剂进行了全面的质量对比研究。结合临床推荐剂量，根据其临床用法用量，本公司拟开发剂型为片剂，规格为1mg，与参比制剂一致，包装形式为药用铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片，10片/板×3板/盒。根据《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）》，本品属于“境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致”的情况，故而属于化学药品注册分类3类。2.参比制剂研究通过查阅参比制剂FDA说明书、EMC科学讨论文件及日本橙皮书公布的该品种信息，可知参比制剂辅料组成为：……。阿根廷药监局的审评报告中对于XXXX片（XX®）描述更为详细，辅料种类与FDA、EMC科学讨论文件及日本说明书中描述一致，具体处方组成如下：表3.2.P.2-x：参比制剂处方组成处方组成用量（mg/片）暂未查到参比制剂的制剂工艺信息，但根据原研制剂处方组成，推测原研制剂为粉末直接压片工艺。参比制剂XX（XX®）采用……包装。对参比制剂进行初步质量分析，结果见表……：表3.2.P.2-x：参比制剂（……）质量属性检查项批号123性状片重/装量pH值含量有关物质残氧量溶出度水分……参考……方法，考察参比制剂（……）在不同溶出介质中的溶出曲线，如下表及下图：表3.2.P.2-x：参比制剂（……）溶出曲线时间（min）0.1N盐酸溶液pH4.5醋酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液水图3.2.P.2-x：参比制剂（……）质量溶出曲线3.已上市产品初步评价（针对一致性评价品种，仿制药品种不需要）我公司已上市的XX，规格为xxx，与参比制剂相同，处方与参比制剂相比具体如下。表3.2.P.2-x：自研制剂与参比制剂处方对比参比制剂已上市产品处方组成用量（mg/片）处方组成用量（mg/片）对比可知，我公司已上市产品的现处方组成与参比制剂不完全一致，其中……。我公司现有生产工艺为……，与参比制剂相同。结合本公司固体制剂生产车间包装设备的实际情况，本品选用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔为双铝泡罩包装材料。与参比制剂一致。参考……方法，考察已上市产品与参比制剂在不同溶出介质中的溶出行为，如下表及下图：表3.2.P.2-x：自研制剂与参比制剂在不同介质中的溶出曲线溶出介质时间点（min）参比制剂已上市产品123123由结果可知，已上市样品与参比制剂在4个介质中的溶出行为不完全一致，体外溶出行为的差异可能带来较大的体内生物等效性风险。因此，在本品的一致性评价工作中将对处方工艺进行再开发。4.开发目标根据参比制剂（商品名：XXXX，规格：xxx）的产品特点和质量控制，制定自研产品的开发目标及质量属性，用以指导自研产品的开发工作，并对其合理性进行分析，详见表XX。表3.2.P.2-x：XXXX片的开发目标及质量属性（QTPP）产品属性参比制剂自研产品开发目标合理性说明本次处方工艺的再开发，将根据QTPP，通过系统的处方设计，处方筛选和优化，工艺设计，工艺参数摸索，对本品处方组成、处方比例、生产工艺、包装材料进行研究，再开发品种通过小试研究、中试研究、工艺验证，以关键质量属性（CQAs）为评价指标，研究验证最终确定的处方组成、生产工艺、包装材料的合理性，生产设备的匹配性，通过稳定性研究及BE实验验证再评价产品质量和疗效与参比制剂的一致性。质量属性是药物的物理、化学、生物学或微生物学性质，应保证其在适宜的范围、限度、分布内，以实现自研xxxx目标质量，基于是否会直接影响药物的安全性和有效性，我们将自研xxx的质量属性分为关键质量属性和非关键质量属性，在产品开发过程中应重点关注处方工艺的变量可能对自研xxx关键质量属性造成的风险。产品开发中的关键质量属性及判断依据详见下表xxx。表3.2.P.2-x：关键质量属性（CQAs）及其判断依据质量属性质量目标判断是否关键质量属性（CQAs）判定依据对于本品来说，含量、含量均匀度、溶出度、溶出曲线、有关物质是受处方和工艺过程影响的CQAs，因此在后续的处方工艺开发过程中将重点开展研究和讨论。而鉴别、微生物限度等虽然也属于CQAs的范畴，但由于这些属性可以通过GMP体系以及相关控制策略得到保证，因此在后续处方工艺研究阶段将不作为研究的重点。最终确定含量、含量均匀度、溶出度、溶出曲线、有关物质为xxx的关键质量属性。3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药说明：

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解度、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能相关性，提供原料药和辅料相容性的研究资料。3.2.P.2.1.1.1原料药基本情况表3.2.P.2-x：XXXX原料药的基本情况中文通用名英文通用名化学名英文化学名CAS号化学结构式分子式分子量物理性质性状：引湿性：溶解性：晶型：pKa值：油水分配系数：旋光度：熔点：……生物学分类分类依据

分类情况

世界卫生组织发布的BCS分类（2005年）

未检索到

NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）

Ⅱ类

Tsrlinc网站的BCS分类

未检索到

BDDCS分类

Ⅰ类3.2.P.2.1.1.2原料药关键理化特性原料药的性质可对制剂工艺过程及产品的质量属性造成影响。对原料药性质进行风险评估以评估每个特性对制剂生产和制剂CQAs产生的影响。评估结果见下表。表3.2.P.2-x：原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性的风险评估原料药的关键理化特性与制剂生产相关性与制剂性能相关性混合制粒干燥终混压片包衣性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量溶解度、BCS分类晶型粒度分布引湿性稳定性注：低：表示低风险，指广泛可接受的风险，无需进一步研究。中：表示中风险，指可接受风险，需要进一步研究以降低风险。高：表示高风险，指不可接受风险，需要进一步研究以消除降低风险。判定依据见下表：表3.2.P.2-x：原料药关键理化特性与制剂生产相关性的风险评估依据原料药属性制剂生产判断依据表3.2.P.2-x：原料药关键理化特性与制剂性能相关性的风险评估依据原料药属性制剂CQAs判断依据溶解度、BCS分类性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量晶型性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量粒度分布性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量引湿性性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量稳定性性状溶出曲线有关物质含量均匀度含量经过上述对原料药的质量属性进行风险评估后，可知与制剂相关的原料药关键理化特性如表3.2.P.2-x，我们对这些特性进行相关研究。表3.2.P.2-x：与制剂相关的原料药关键理化特性原料药理化特性对制剂的影响溶解度、BCS分类溶出曲线晶型混合、制粒、压片、溶出曲线、有关物质粒度分布混合、溶出曲线、含量均匀度引湿性制粒、干燥、压片、溶出曲线、有关物质稳定性制粒、干燥、压片、性状、溶出曲线、有关物质、含量3.2.P.2.1.1.2.1溶解度研究取XXXX原料，考察其在37℃±1℃，pH1.0~pH7.6介质中的平衡溶解度，结果见表3.2.P.2-x，并绘制pH-溶解度曲线。表3.2.P.2-x：XXXX的溶解度情况溶剂平衡溶解度（mg/ml）pH1.026.51pH1.87.34pH3.83.27pH4.53.14水（pH5.5）3.16pH6.83.41pH7.63.25图3.2.P.2-x：XXX的pH-溶解度曲线XXX在水中的溶解度存在pH依赖性，在pH1.0时溶解度最高，随着pH的升高，XXXX溶解度逐渐降低，在pH3.8左右开始，XXXX的溶解曲线开始趋于平缓。本品规格为xxmg，日最大服用量为1片，常规溶出曲线或溶出度测试所用的介质体积能够满足漏槽条件。因此，结合XXX的pKa，暂定pH4.5桨法50rpm进行溶出曲线的考察及对比。3.2.P.2.1.1.2.2晶型研究撰写要求：

1.专利、文献报道；存在几种晶型；原研晶型；拟定原料采用晶型；

2.原料晶型及稳定性检测；

3.辅料干扰及排除；

4.自制和参比制剂晶型的检测与对比；

5.自制工艺过程、稳定性过程的晶型稳定性；

6.总结（简单的评估，根据BCS分类，确认晶型影响的大小，视情况是否将XRPD方法订入原料质量标准）专利报道xxx存在多晶型现象，不同晶型的xxx在外观、熔点、溶解度、溶解速率和稳定性等方面可能存在差异，会对制剂的溶出、稳定性和生物等效性产生影响。3.2.P.2.1.1.2.2.1xxxx原料药晶型的鉴别由参比制剂说明书可知，xxxx分子结构中含有一个结晶水，见表3.2.P.2-x中化学结构式，xxxx为一水合物。我公司所用原料药为xxxx公司生产，批准文号为国药准字H201xxxx，注册证效期至2022年3月1日，国家食品药品监督管理局发布的xxx的xxxx原料药标准（YBH0041xxxx）也显示xxxx为一水合物，图3.2.P.2-x为xxxx公司生产的多批次xxxx原料药的XRPD图。图3.2.P.2-x：xxxx原料药多批次的XRPD图由图3.2.P.2-x可知，xxxx公司生产的10个批次xxxx原料药的XRPD图中衍射角2θ和衍射峰相对强度基本一致，衍射角2θ在5、15、17、20、30等附近均有较强的衍射峰，说明xxxx公司生产的xxxx一水合物能保持晶型的一致性。在证实所采用原料药晶型重现性后，我们将170503批次原料药的XRPD与专利报道的各晶型XRPD进行对比，发现我公司所用原料药晶型的XRPD与专利《结晶形态的xxxx及其制备方法和其药物组合物及用途》（公开号CN1012xxxxA）中报道的XRPD一致，专利中xxxx为结晶形态的xxxx一水合物，衍射角2θ在5、15、17、20、30等处附近也有较强的衍射峰，见图3.2.P.2-x。据此判断我公司所用xxxx原料药为该专利报道的xxxx一水合物晶型。图3.2.P.2-x：xxxx原料药（0503）与专利报道的xxxx晶型的XRPD对比图3.2.P.2.1.1.2.2.2影响因素试验对原料药晶型的影响将xxxx原料药（批号：170405）放于光照、高温、高湿和高温高湿条件下进行影响因素试验，0、30天的XRPD检测结果如下图所示。图3.2.P.2-x：xxxx原料药在影响因素条件下的晶型对比xxxx一水合物在影响因素条件下30天的XRPD图跟0天XRPD图的衍射角2θ和衍射峰相对强度未发生明显变化，30天的XRPD图几乎跟0天的XRPD图一致，说明xxxx原料药晶型稳定，一般光照、高温、高湿和高温高湿不会造成晶型改变。3.2.P.2.1.1.2.2.3制剂中xxxx原料药型研究为进一步考察原料药晶型在制剂中的稳定性，我公司检测了xxxx原料药（批号170503）、参比制剂（批号：HP0335）、目标处方的自研制剂（批号17090361）和空白辅料片（批号KF18101701）的XRPD，结果见图3.2.P.2-x。图3.2.P.2-x：xxxx原料药（170503/813639-14-A）、参比制剂（HP0335/813639-14-B）、自研制剂（17090361/813639-14-C）与空白辅料片（KF18101701/813639-29-B_1）的XRPD对比图由图3.2.P.2-x可以看出，xxxx片自研制剂和参比制剂的衍射峰均为空白辅料的衍射峰，制剂中xxxx仅占0.25%，推测是由于片剂载药量低于检出限导致。3.2.P.2.1.1.2.2.4扩大制剂中原料药占比的晶型研究将片芯中原料药比例由目标处方的0.25%提高至5%来检测晶型，结果见图3.2.P.2-x。图3.2.P.2-x：xxxx原料药（170503/813639-14-A）、自研制剂（18101701/81363-29-A_1）、与空白辅料片（KF18101701/813639-29-B_1）的XRPD对比图由图3.2.P.2-x可以看出，自研制剂片芯中原料药占比5%，XRPD中检测出多个不受空白辅料干扰的衍射峰（星型标注），衍射角2θ在5、15、17、30处附近，共有7个均可归属于xxxx原料药的衍射峰。据此判断，片芯原料药比例为5%的xxxx片自研制剂中原料药的晶型与xxxx原料药（批号170503）的晶型一致，即为xxxx一水合物晶型。为研究混合、压片、包衣各工序是否对xxxx原料药的晶型产生影响，我们采用片芯原料药占比5%的处方按目标工艺进行制备样品，分别取样检测中间体和空白中间体的XRPD。终混粉末、片芯（素片）、包衣片及其空白对照的XRPD结果见图3.2.P.2-x。图3.2.P.2-x：终混粉末、片芯（素片）、包衣片及其空白对照的XRPD由图3.2.P.2-x可知，自研制剂在混合、压片、包衣过程中，制剂中检测出的原料药衍射角2θ和衍射峰强度未发生明显变化，说明我公司所用xxxx一水合物晶型稳定，工艺过程不影响原料药晶型。3.2.P.2.1.1.2.2.5影响因素试验对制剂中原料药晶型影响的研究为进一步评估xxxx原料药在制剂中的稳定性，将片芯xxxx占比5%的自研制剂进行影响因素试验。影响因素试验条件为光照、高温、高湿、高温高湿，对比10天的结果见图3.2.P.2-x和图3.2.P.2-x。图3.2.P.2-x：光照、高温10天影响因素试验对制剂中原料药晶型的影响图3.2.P.2-x：高湿、高温高湿10天影响因素试验对制剂中原料药晶型的影响图3.2.P.2-x和图3.2.P.2-x结果显示，10天影响因素样品的XRPD与0天的XRPD相比，制剂中检测出的原料药衍射角2θ和衍射峰强度未发生明显变化，说明我公司所用xxxx一水合物在制剂中的晶型稳定性较好。由以上研究可知，xxxx在制剂过程及稳定性过程中晶型稳定，不发生变化。结合xxxx为BCSⅠ类，在各介质中溶解性良好，不会影响药物的溶出，因此，未将晶型订入质量标准进行控制。3.2.P.2.1.1.2.2.6原料药晶型控制（若需订入标准）上述研究表明，不同原料药晶型，溶出不一致，本品应与原研晶型保持一致，如果采用其他晶型，溶出有影响，故规定本品原料药采用xxx晶型，并将晶型测定订入原料药标准，其方法如下：……3.2.P.2.1.1.2.3粒径的研究撰写要求：

对于原料药直接分装的注射剂，应考虑原料粒径对溶解时间的影响及原料粒径的控制。取未经处理的xxxx原料药进行机械筛分，分别收集50目~80目、80目~120目和＜120目药典筛的原料药，取以上不同粒径的xxxx原料药和未经处理的原料药制备样品，测定混合均匀性及溶出曲线，并以与参比制剂相似因子f2为指标进行判断，根据结果确定原料药的粒径控制范围。考察结果见表3.2.P.2-x。表3.2.P.2-x：原料药粒径考察结果不同粒径原料药对溶出影响的考察结果溶出

介质累积溶出量%

时间原研L86518批50目~80目80目~120目＜120目未过筛水介质5min39.3532.1943.4743.2838.1210min53.8651.0962.2467.2358.4415min62.5563.5572.9074.7469.8930min80.3278.8084.5882.9282.8845min88.3786.3390.0187.8088.9360min95.5290.7493.01