女性激素的临床应用

女性激素的临床应用第1页，课件共67页，创作于2023年2月1、女性激素的产生及代谢2、女性激素的生物学作用3、雌激素作用的影响因素4、雌激素制剂及其药理学5、孕激素的结构功能关系及药理学6、雌/孕激素的临床应用☆摘要第2页，课件共67页，创作于2023年2月雌二醇（E2）95％由发育卵泡及黄体产生早卵泡期40pg/ml

绝经后10-15pg/ml排卵前250pg/ml黄体中期100pg/ml☆1

女性激素的产生和代谢■雌激素来源及血清浓度①第3页，课件共67页，创作于2023年2月雌激素来源及血清浓度②雌酮（E1）由卵巢产生（发育卵泡）<50%由E2转化15％（3pg/ml）由雌烯二酮转化（卵巢间质及脂肪）（绝经前1％－2％）（绝经后12－15％）绝经前40－170pg/mlE1/E2<1绝经后30pg/mlE1/E2>1第4页，课件共67页，创作于2023年2月硫酸雌酮由E2转化（65％）由E1转化（54％）雌激素来源及血清浓度③绝经前1000－1800pg/ml绝经后320pg/ml为循环中主要的雌激素，90％白蛋白结合第5页，课件共67页，创作于2023年2月肝脏水解作用产物：雌三醇，表雌三醇（16位水解）儿茶酚雌激素（2或4位水解）下丘脑水解儿茶酚雌激素肝脏经胃肠的肝首过效应雌激素相互转化的主要部位E2E1

刺激蛋白质合成（结合蛋白，凝血因子及肾素原底物）脂代谢HDL，LDL，胆固醇，甘油三脂排泄肝肠循环口服E80％经肠道重吸收，仅10％经粪便丢失肾脏雌激素代谢第6页，课件共67页，创作于2023年2月脂肪卵巢间质

肠道水解

肝脏结合雌激素

儿茶酚雌激素

（二羟雌酮）

肝脏水解

雌三醇

表雌三醇脑雄烯二酮

雌酮

雌二醇

硫酸雌酮肾脏排泄0.210.540.650.140.050.15■雌激素的代谢及相互转化比例第7页，课件共67页，创作于2023年2月17羟孕酮产自卵巢，少量来自肾上腺胎盘不产生孕激素来源及血清浓度孕酮产自卵巢黄体、妊娠黄体及胎盘少量由肾上腺皮质分泌非黄体期、非妊娠期<2ng/ml黄体期6－30ng/ml妊娠早期20－30ng/ml妊娠中期50－100ng/ml妊娠晚期100－400ng/ml第8页，课件共67页，创作于2023年2月雌激素孕酮子宫肌肌纤维增大,子宫发育增大

抑制子宫肌应激性宫颈粘液分泌，颈管开放抑制粘液分泌，颈口关闭子宫内膜增生抑制增生，转为分泌期输卵管阴道上皮增生和角化细胞内糖元合成

阴道酸性环境（乳酸增加发育卵泡对促性腺激素的敏感性促进成熟卵泡排卵（孕酮在卵巢的局部作用）☆2女性激素的生物学作用①

■盆底肌，膀胱及尿道■生殖器官卵巢第9页，课件共67页，创作于2023年2月第10页，课件共67页，创作于2023年2月孕酮☆2女性激素的生物学作用②

雌激素促进垂体GnRH受体合成增加垂体促性腺激素细胞对GnRH的敏感性

促进垂体促性腺激素细胞合成促性腺激素（LH）

对垂体促性腺激素释放的正负反馈作用阈值以下：负反馈阈值以上：正反馈

促进LH排卵峰黄体期雌/孕激素对促性腺激素的合成和释放具负反馈抑制

与雌激素协同增强LH排卵峰■对下丘脑－垂体－卵巢轴的正负反馈调节

第11页，课件共67页，创作于2023年2月☆2女性激素的生物学作用③

乳房外阴，大小阴唇发育全身脂肪分布■第二性征的发育（雌激素）第12页，课件共67页，创作于2023年2月增进脑血流量亲神经活性中枢神经递质及β内啡肽☆2女性激素的生物学作用④

■神经精神系统（雌激素）第13页，课件共67页，创作于2023年2月☆2女性激素的生物学作用④

神经元的修复（刺激胆碱能神经元的神经生长因子，神经营养因子和受体）促进神经元活动促进皮质神经元细胞显微形态改变和生长（神经元突起，分支生长，分叉点和突触增多）雌激素亲神经活性（大脑皮质额页、颞页、枕页）第14页，课件共67页，创作于2023年2月■雌激素亲神经活性机制不需要核受体结合途径通过N-甲基谷氨酸（NMDA）受体通道变构调节通过核受体机制调节NMDA受体☆2女性激素的生物学作用④■雌激素亲神经活性的功能特性学习记忆功能认知（Alzhemers病）第15页，课件共67页，创作于2023年2月■具有神经活性的雌激素马烯雌酮

17-β雌二醇雌三醇乙炔雌二醇甲脂雌酮☆2女性激素的生物学作用④强度第16页，课件共67页，创作于2023年2月■中枢β内啡肽张力E↓，β内啡肽↑，ACTH↑（潮热）☆2女性激素的生物学作用④■神经递质情绪认知功能第17页，课件共67页，创作于2023年2月●

对血管壁的作用（动脉血管壁上有E2受体）

（动脉血管壁肌层和内皮层）促进血管舒张因子的合成抑制血管收缩因子、内皮素-Ⅰ的合成阻断血管平滑肌钙通道降低血管加压素转化酶的活性（20％）降低血管张力，↓血压增进组织血流灌注抗动脉粥样硬化作用☆2女性激素的生物学作用⑤●心脏↓心肌收缩力■心血管作用（雌激素）第18页，课件共67页，创作于2023年2月●血脂代谢HDL

LDLLDL代谢

胆固醇甘油三脂●

肝脏蛋白的合成作用SHBG，CBG，TBG的合成凝血因子和凝血酶原的合成☆2女性激素的生物学作用⑥■代谢作用（雌激素）第19页，课件共67页，创作于2023年2月

骨发育骨代谢（钙磷代谢）☆2女性激素的生物学作用⑦■代谢作用（雌激素）②第20页，课件共67页，创作于2023年2月

骨吸收

肾脏

近端小管

肠道钙吸收钙吸收1羟化酶

活性vitD饮食钙非活性vitD

骨细胞合成IGF,TGF等

骨生成降钙素

骨生成>骨吸收E.A.P雌激素与钙磷代谢，骨代谢1.25-(OH)2D

性激素

甲状旁腺激素25-OH-D血浆，钙Ca++饮食阳光第21页，课件共67页，创作于2023年2月

骨吸收

肾脏

近端小管

肠道钙吸收↓

钙吸收1羟化酶

活性vitD饮食阳光非活性vitD

骨细胞合成IGF,TGF等↓

骨生成↓降钙素↓

骨吸收↑甲状旁腺激素↓血浆，钙Ca++↑1.25-(OH)2D

↓25-OH-D性激素

饮食钙雌激素与骨代谢(绝经后)第22页，课件共67页，创作于2023年2月■血凝作用（雌激素）增加血小板的凝聚性促进旰脏凝血因子和凝血酶原的合成抑制抗凝血酶活性☆2女性激素的生物学作用⑧■升温作用（孕酮）■

皮肤第23页，课件共67页，创作于2023年2月微循环通透性血浆蛋白结合细胞内17羟甾脱氢酶活性（E2→E1）（17－hydroxysteroiddehydrogenase,17-HSD）与雌激素受体（ER）的亲和力靶组织ER成分比例☆3雌激素对终未靶组织作用的影响因素第24页，课件共67页，创作于2023年2月微循环通透性抽提作用肝>脑>子宫滤膜作用（硫酸雌酮，雌酮）子宫内膜>子宫肌层雌激素作用影响因素①第25页，课件共67页，创作于2023年2月雌激素在血液中存在形式E238％与SHBG结合

60％与蛋白结合

2－3％游离雌激素作用影响因素②E1，E3及硫酸雌酮与SHBG结合弱与白蛋白亲和力>E2(硫酸雌酮，90％与白蛋白结合)血浆蛋白的结合第26页，课件共67页，创作于2023年2月SHBG

游离E2（高雄激素、高胰岛素血症，甲减，肥胖）SHBG

游离E2（雌激素，妊娠，甲亢）SHBG与雌激素生物活性■雌激素作用影响因素②第27页，课件共67页，创作于2023年2月

17HSD为E2E1的催化酶分泌期孕酮作用子宫内膜E2E1■雌激素作用影响因素③细胞内17HSD活性第28页，课件共67页，创作于2023年2月与ER亲和力生理雌激素与ER亲和力与其活性平衡E2>E1>E3>儿茶酚雌激素合成雌激素（激动剂/拮抗剂）二苯乙烯雌激素（乙底芬）与ER的亲和力为E2的3－4倍（stiebeneectrogen）三苯乙烯雌激素（激动剂/拮抗剂）

triphenylethyleneectrogen

克罗米酚及三苯氧胺与ER的亲和力为E2的1/4或<1/4雌激素作用影响因素④

■●●第29页，课件共67页，创作于2023年2月ER种类：ER和ERER：96％DNA结合部位

58％配体结合部位ER：与天然及合成激素的亲和力与ER相似

■雌激素作用影响因素⑤●靶细胞ER种类第30页，课件共67页，创作于2023年2月ER与植物雌激素有较高的亲和力表达ER的雌激素敏感组织子宫乳房骨人类卵泡颗粒细胞及ER缺如的组织■雌激素作用影响因素⑤第31页，课件共67页，创作于2023年2月靶组织对雌激素反应与靶细胞内受体成分不同靶细胞内ER、ER及其异二聚体比例不同因而，不同靶细胞对同一激素反应不同。雌激素激活剂，拮抗剂及选择性雌激素受体调节剂，发挥组织选择性作用。■雌激素作用影响因素⑤第32页，课件共67页，创作于2023年2月雌激素各种制剂

雌激素各种制剂的药理学

用药途径与药效☆4

雌激素制剂及其药理学■■■第33页，课件共67页，创作于2023年2月表1雌激素各种制剂①

剂型商品名剂量口服片马结合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）

哌嗪硫酸雌酮

微粒型雌二醇*

戊酸雌二醇*

乙炔雌二醇*

乙炔雌三醇环戊醚*

雷洛昔芬（选择性雌激素受体调节剂）倍美力premarinectratab

ogenDrtho-Est

诺坤复Estrofem

补佳乐progynova

炔雌醇尼尔雌醇维尼安

Evista0.3,0.625,0.9,1.25,2.5mg

75-85%硫酸雌酮6-15％孕马雌激素

0.625,1.25,2.5mg

0.5,1.0,2.0mg

1mg,2mg

0.005mg，0.0125mg

1mg,2mg

60mg第34页，课件共67页，创作于2023年2月剂型商品名剂量复合口服片马结合型雌激素及醋酸甲孕酮*

倍美力马结合型雌激素0.625mgprempro醋酸甲孕酮2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔诺酮*诺坤宁微粒雌二醇2mg醋酸炔诺酮1mg表1雌激素各种制剂②

＋＋第35页，课件共67页，创作于2023年2月剂型商品名剂量经皮雌二醇E2贴膜*

E2涂胶*

皮埋E2片妇舒宁（法国）得美素（意大利）更乐（国内）伊尔（国内）爱斯妥凝胶（法国）0.050mg

0.025mg

1.5,3.0mg25,50mg表1雌激素各种制剂③

第36页，课件共67页，创作于2023年2月剂型

商品名

剂量

经阴道

马结合型雌激素

倍美力软膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血)

雌二醇环

Estring

7.5g雌二醇片诺舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇诺坤复阴道霜setracevaginalcream1.0mg/g

哌嗪硫酸雌酮

ogenvaginalcream

1.5mg/g

双烯雌酚

dienestrol

ortho双烯雌酚霜

0.1mg/gE3栓剂

ovestin0.5mg

3丙基，17甲基雌二醇

普罗雌醚胶囊或软膏promestriene（更宝芬）

10mg(仅1％吸收入血)

表1雌激素各种制剂④

第37页，课件共67页，创作于2023年2月制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml）E1浓度(pg/ml)口服马结合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.62535

1251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850

戊酸雌二醇150160260-70185-300表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度①第38页，课件共67页，创作于2023年2月制剂名称每天剂量(mg)E2浓度(pg/ml)E1浓度(pg/ml)阴道马结合型雌激素

1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇贴片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝胶涂剂1.540-100903.060-14045-155表2服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度②第39页，课件共67页，创作于2023年2月表３雌激素活性比较雌激素制剂血浆FSH血浆SHBG血浆CBG血浆血管紧张素原哌嗪硫酸雌醇1.11.01.01.0微粒型雌二醇1.31.01.90.7结合型雌激素1.43.22.53.5乙底酚3.8287013乙炔雌二醇80-2006141000232第40页，课件共67页，创作于2023年2月表４雌激素预防骨质丢失的有效剂量（每天）

结合型雌激素0.625mg脂化雌激素0.3mg﹡哌嗪硫酸雌酮0.625mg1.25mg微粒型雌二醇1.0mg(0.5mg)﹡雷洛昔芬60mg乙炔雌二醇（EE）10ug﹟经皮雌二醇0.05mg(0.037mg)﹡雌二醇凝胶涂剂3.0mg﹡FDA批准的最低有效剂量

﹟EE5ug肝脏合成蛋白显著升高第41页，课件共67页，创作于2023年2月■药效及用药途径①药代学口服50ugEE血浓度400pg/ml

（循环中存在形式：3硫酸乙炔雌二醇）代谢（17位乙炔基）

D环氧化受阻E2E1A环2位羟化儿茶酚雌激素乙炔雌二醇①×第42页，课件共67页，创作于2023年2月肝首过效应

75-1000倍于结合型雌激素，哌嗪硫酸雌酮，微粒型E2的（SHBG，肾原素底物，

CBG，TBG）EE50ug阴道用药的血浓度＝

EE10ug口服的血浓度二种途径给药的肝脏合成作用相似骨代谢平衡的治疗剂量10ug

肝蛋白质合成效应5ug乙炔雌二醇②第43页，课件共67页，创作于2023年2月马结合型雌激素CEE①口服1.25mgCEE16-10h后血E1达120-180pg/ml

血E2达40pg/ml48h内恢复到用药前水平■药效及用药途径②阴道霜剂CEE的血浓度为口服的1／2—1／4第44页，课件共67页，创作于2023年2月口服和经阴道给马结合雌激素后一周血浆雌激素水平雌激素剂量(mg/day)血中雌激素水平的增加(pg/ml)第45页，课件共67页，创作于2023年2月对阴道上皮的作用阴道用0.3mgCEE＝口服1.25mgCEE

阴道每天用0.625mg：38小时后开始作用萎缩阴道上皮的恢复需2周马结合型雌激素CEE②第46页，课件共67页，创作于2023年2月

阴道用CEE2.5mg与口服

CEE0.15—0.625mg血浓度相当但阴道用CEE2.5mg的肝首过效应＜口服用CEE0.15—0.625mg马结合型雌激素CEE③●CEE肝首过效应第47页，课件共67页，创作于2023年2月雌二醇及雌酮①口服制剂血浆E1浓度＞E2浓度（肠粘膜氧化，肝首过17-HSD作用）口服后血浓度哌嗪硫酸雌酮1.2mg＝微粒化E21mg＝

CEE0.625mg阴道用均能经阴道上皮吸收（霜、悬浮液、片或阴道环）阴道用E2绕过肝首过效应→血E2浓度＞血E1浓度■药效及用药途径③第48页，课件共67页，创作于2023年2月经皮途径E2凝胶涂剂5g含3mgE2每天3mg或1.5mgE2涂用14天血E2浓度103±40pg/ml，68±27pg/ml●雌二醇及雌酮②第49页，课件共67页，创作于2023年2月阴道E2环（Estring）FDA批准每天释放8mg共3个月血浆上升1/3，在绝经后范围内增加阴道上皮成熟指数，减轻泌尿生殖道萎缩对FSH，SHBG无效不引起子宫内膜增生●雌二醇及雌酮③第50页，课件共67页，创作于2023年2月■药效及作用的组织选择性①尼尔雌醇对阴道上皮有作用对子宫内膜作用弱或无作用●第51页，课件共67页，创作于2023年2月雷洛昔芬（Raloxifenc）（非甾体benzothiophene的衍生物）骨、肝（雌激素激动剂）绝经后用药维持骨矿含量

↓LDL胆固醇

↑HDL2胆固醇子宫，乳房（雌激素拮抗剂）●■药效及作用的组织选择性②第52页，课件共67页，创作于2023年2月☆5孕激素结构特性关系及药理学孕激素分类及制剂孕激素结构与特性孕激素抗雌激素作用（与剂量及用药时间相关）■■■第53页，课件共67页，创作于2023年2月表5孕激素制剂种类性能制剂规格作用持续时间雌素活性雄素活性抗雌素抗雄素天然孕酮黄体酮－－＋－针剂10mg/支1天

20mg/支微囊型孕酮－－＋－口服制剂100mg/片1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物甲孕酮－＋＋－片剂2mg,100mg/片1-3天

(安宫黄体酮)

针剂150mg1-4天甲地孕酮－－＋＋片剂1mg/片1-3天

(妇宁片)

氯地孕酮－－＋＋片剂2mg/片

6mg/片已酸孕酮弱弱＋－针剂125mg/支10-14天醋酸环丙孕酮

＋＋＋片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物炔诺酮弱＋＋－片剂0.625mg/片1-3天

(妇康片)18甲基炔诺酮－＋＋－片剂0.3mg/片1-3天异炔诺酮＋－＋－片剂2.5mg/片

5mg/片1-3天第54页，课件共67页，创作于2023年2月表6不同孕激素的作用(1)内膜转化抗Gn抗EE同化抗雄糖皮质激素抗盐皮质激素天然孕酮＋＋＋－－

＋＋17羟孕酮衍生物类二甲去氢孕酮＋＋＋－－

－－醋氯地孕酮＋＋＋－－＋＋－醋环丙孕酮＋＋＋－－＋＋＋－醋甲地孕酮＋＋＋－－＋＋－醋甲孕酮＋＋＋－

－＋－第55页，课件共67页，创作于2023年2月表6不同孕激素的作用(2)19去甲睾酮类内膜转化抗Gn抗EE同化抗雄糖皮质激素抗盐皮质激素炔诺酮+++++---去氧炔诺酮+++++---炔诺醇

+

+

---左炔诺孕酮+++-+---Norgestimate+++-+---Desogestrol+++-+-?-孕二烯酮+++-+-++Dienogest++---+--第56页，课件共67页，创作于2023年2月■具抗雄激素活性的孕激素药理机制

（环丙孕酮CPA）CPA的作用机制CPA为（第一个被发现具抗