糖尿病周围神经病变的治疗课件

一例糖尿病足&

糖尿病周围神经病变李桃园2012-12-7.一例糖尿病足&

糖尿病周围神经病变李桃园.1郭**，女，76岁，1187843主诉：多饮、多尿27年，左足第二趾坏疽3个月个人信息.郭**，女，76岁，1187843个人信息.2现病史时间27年前无明显诱因出现口渴、多饮，伴多尿，夜尿增多，无多食、消瘦，就诊于外院，多次查空腹血糖在9-10mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，抗体？予口服消渴丸，上述症状有所缓解，间断监测餐后血糖在12-15mmol/L。12余年前出现手足麻木，无肢体活动障碍，口服阿卡波糖和二甲双胍降糖，空腹血糖控制在9-11mmol/L、餐后血糖在12-16mmol/L左右，患者拒绝胰岛素治疗。期间出现双下肢酸痛。5年前开始行胰岛素治疗，联合口服降糖药，偶测空腹血糖在12-13mmol/L。2年前无诱因出现左下肢活动障碍，查外周动脉血管超声示双下肢动脉硬化、斑块形成，有闭塞，行下肢动脉球囊扩张+支架植入术，口服盐酸沙格雷酯50mgqd。术后下肢温度明显升高，行走距离增加。24h尿蛋白0.94g/24h，肌酐清除率33.66ml/min。.现病史时间27年前无明显诱因出现口渴、多饮，伴多尿，夜尿增多3现病史时间3月前因左足第二趾远端皮肤撕除后出现局部破溃，外院予碘伏局部涂抹治疗，效果不佳，且出现局部皮肤变黑、逐渐延伸至整个左足第二趾远端，左足足背及足底皮肤红肿，伴静息痛，疼痛难忍，不能下床行走，自行口服“洛芬待因”片稍减轻，不能完全控制，无发热。为求血糖达标严格控制饮食，曾在家中测最低血糖2.8mmol/L,无意识障碍、心悸、手抖，目前用门冬胰岛素早14iu午18iu餐前皮下注射，门冬30胰岛素18iu晚饭前皮下注射，阿卡波糖50mgtid，血糖持续在3.2-8.5mmol/l，为进一步诊治收入院。患者自发病以来，精神、食欲尚可，睡眠可，无呕吐，无乏力、恶心、皮肤瘙痒、尿频、尿急、尿痛、少尿、浮肿，无长期腹泻、习惯性便秘，体重最高90kg，目前体重60kg。.现病史时间3月前因左足第二趾远端皮肤撕除后出现局部破溃，外4高血压史45年，血压最高220/110mmHg，目前硝苯地平控释片和缬沙坦治疗，血压控制在140-150/100mmHg。冠心病史4年，未予药物治疗。脑梗塞史1次，未留有后遗症。痛风史3年曾口服苯溴马隆治疗，目前尿酸控制在正常范围已停药，无关节炎发作。骨质疏松史5年，口服骨化三醇0.25ugqd治疗。右眼白内障术史3年，30余年前出现尿路感染，此后时有复发。既往史.高血压史45年，血压最高220/110mmHg，目前硝苯地平5食物药物过敏史：无药物不良反应史：无个人史：无吸烟、饮酒史，其他无特殊

.食物药物过敏史：无.6婚育史：29岁结婚，育有1子1女，孕2产2，顺产，无巨大儿生产史，儿子患2型糖尿病。配偶体健，女儿1年前死于心肌梗死。月经初潮18岁，停经60岁，量中等，无痛经史。家族史：父母早逝，病因不详，兄弟姐妹4人，1妹1弟分别于40、50岁左右患糖尿病，目前口服药物治疗，否认高血压、冠心病等其他慢性病家族史。

.婚育史：29岁结婚，育有1子1女，孕2产2，顺产，无巨大儿生7体温37°，脉搏82次/分，呼吸20次/分，血压190/90mmHg，腰围97cm，BMI27kg/m2发育正常，腹型肥胖，轻度营养不良，神志清楚，无黑棘皮，全身无紫纹；甲状腺无肿大，心脏、肺部、腹部查体无异常；左下肢活动受限，其余肢体活动自如，双足背动脉未扪及，左足第二趾远端关节变黑呈干性坏疽，近端及足背、足底皮肤红肿，第一、第二趾间隙有少量粉红色渗出液，第一、二、三趾关节皮肤破溃，无渗出；四肢肌张力未见异常，双下肢无浮肿。查体.体温37°，脉搏82次/分，呼吸20次/分，血压190/908老年女性，慢性起病，病程较长，出现多种慢性并发症；27年前起病时出现“三多一少”，口服降糖治疗，5年前因血糖控制不佳改为胰岛素治疗，2年前双下肢动脉闭塞行支架术，3个月前左足第二趾远端皮肤撕除后出现局部破溃、逐渐变黑，且近期因严格控制饮食反复出现低血糖反应；既往高血压病史40年，脑梗塞史16年，无后遗症，冠心病史5年余，痛风史2年。病例特点.老年女性，慢性起病，病程较长，出现多种慢性并发症；病例特点.9糖尿病性足合并感染（wagner分级4级）；2型糖尿病伴血糖控制不佳；糖尿病肾病；糖尿病视网膜病变；药物性低血糖；高血压3级很高危；冠心病；双下肢动脉支架术后；右眼白内障术后；陈旧性脑梗塞；骨质疏松。初步诊断.糖尿病性足合并感染（wagner分级4级）；初步诊断.10药物用法评价门冬胰岛素注射液14-18iu，早中餐前门冬胰岛素30注射液18iu，晚餐前低血糖风险阿卡波糖片50mg，tid老年人适合硝苯地平控释片30mg，qd降压药物组合适用于高血压合并2型糖尿病缬沙坦胶囊80mg，qd盐酸沙格雷酯片50mg，qd用法用量洛芬待因片0.4g25mg，qn不作为首选药物骨化三醇胶丸+钙剂（剂量不详）0.25ug，qd用药史.药物用法评价门冬胰岛素注射液14-18iu，早中餐前门冬胰岛11ESR85mm/h↑血常规WBC12.51×109/L↑，NEUT9.55×109/L↑，NEUT%76.3%↑，RBC3.26×1012/L↓，HGB95g/L↓，HCT29.5%↓，PLT359×109/L↑血生化ALB31g/L↓，CR107umol/L↑，CHO4.27mmol/L，TG0.92mmol/L，HDL-C0.95mmol/L↓，LDL-C2.54mmol/L，K3.1mmol/L↓，UA355umol/LHbA1c6.9%↑，IAA-，GAD-CR111umol/L↑，GFR48.78ml/min↓，24hMalb>270.83ug/min，A/C>365实验室检查.ESR85mm/h↑实验室检查.12馒头餐（打针）0h0.5h1h2h血糖mmol/L6.829.511.3115.85胰岛素uIU/ml10.097.949.5412.72C肽ng/ml0.710.650.670.91实验室检查.馒头餐（打针）0h0.5h1h2h血糖mmol/L6.82913糖尿病足综合治疗包括降糖治疗：三针速效胰岛素+睡前中效胰岛素阿卡波糖延缓餐后葡萄糖吸收降压治疗：硝苯地平控释片，缬沙坦胶囊改善循环治疗：前列地尔注射液营养神经治疗：甲钴胺注射液，硫辛酸注射液抗感染治疗：注射用头孢曲松钠止痛：洛芬待因患足局部处理：予依沙吖啶湿敷，每日换药治疗方案.糖尿病足综合治疗包括治疗方案.14D1D2D4D6D8D9D12D15D17D19D22门冬胰岛素10-10-10iu8-8-8iu6-6-6iu精蛋白锌重组人胰岛素8iu阿卡波糖片50mgtid硝苯地平控释片30mgqd缬沙坦胶囊80mgqd奥美沙坦酯片20mgqd盐酸沙格雷酯片100mgqd50mgtid100mgtid前列地尔注射液10ugqd甲钴胺注射液500ugqd硫辛酸注射液0.6gqd2gqd依帕司他片50mgtid

.D1D2D4D6D8D9D12D15D17D19D22门冬胰15D1D2D4D6D8D9D12D15D17D19D22注射用头孢曲松钠2gq8h注射用头孢米诺钠1gq12h盐酸曲马多缓释片50mgbid100mgbid50mgbid50mgtid加巴喷丁胶囊0.3gqd0.3gbid氯化钾缓释片1000mgbid劳拉西泮片0.5mgqn单硝酸异山梨酯缓释片60mgqn盐酸曲美他嗪片20mgtid琥珀酸亚铁片100mgtid重组人促红素注射液4000iu

2/w

.D1D2D4D6D8D9D12D15D17D19D22注射用16D1-D14依沙吖啶局部湿敷，每日换药D15开始患足局部清创换药，予头孢呋辛钠粉针局部敷D9行下肢动脉CTA，予370mg碘普罗胺100ml其他治疗.D1-D14依沙吖啶局部湿敷，每日换药其他治疗.17血糖：入院以来血糖控制较前平稳，空腹7-8mmol/L，餐后11-12mmol/L，未再出现低血糖。抗感染：在开始抗感染治疗前应尽量取深部组织标本送病原学检查，需同时作需氧菌、厌氧菌培养。经验用药应覆盖金黄色葡萄球菌和链球菌属、厌氧菌，热病指南（第41版）推荐头霉素类或者青霉素类/二代头孢联合硝基咪唑类。疼痛治疗：加巴喷丁、曲马多（恶心、呕吐）？治疗方案分析及药学监护.血糖：入院以来血糖控制较前平稳，空腹7-8mmol/L，餐18改善微循环：前列地尔，沙格雷酯营养神经：甲钴胺，硫辛酸，依帕司他造影剂肾病：造影前肌酐为108umol/L，8月28日下肢动脉CTA中使用碘普罗胺，8月31日监测血肌酐154umol/L，排除病情变化及其他药物影响，肌酐升高考虑与造影剂的使用相关长效硝酸酯类服用时间？监测：体温、血糖、血压、血象、血生化、肝肾功治疗方案分析及药学监护.改善微循环：前列地尔，沙格雷酯治疗方案分析及药学监护.19

..20D1D3D5D9D12D13D15D17D22白细胞*10^9/L12.5112.1811.3810.3410.6810.51中性粒细胞*10^9/L9.559.048.698.128.657.8中性粒细胞百分数%76.374.276.378.58173.9红细胞*10^12/L3.263.263.023.022.782.52血红蛋白g/L959587867976血小板数*10^9/L359369350374367437肌酐umol/L107111108154143143131血钾mmol/L3.13.95.14.84.9血清铁蛋白ng/ml165.5转铁蛋白饱和度%9.4血清铁umol/L2.5不饱和铁结合力umol/L24总铁结合力umol/L27

.D1D3D5D9D12D13D15D17D22白细胞*10^21改善贫血：口服铁剂、重组人促红素用药期间应定期检查：(1)血红蛋白。(2)网织红细胞计数。(3)血清铁蛋白及血清铁。长期药学监护.改善贫血：口服铁剂、重组人促红素长期药学监护.22糖尿病周围神经病变

.糖尿病周围神经病变.231糖尿病神经病变概述2糖尿病神经病变发病机理3

4糖尿病周围神经病变的实验室检查5糖尿病周围神经病变的药物治疗糖尿病神经病变临床特点及分类

.1糖尿病神经病变概述2糖尿病神经病变发病机理34糖尿病周24糖尿病周围神经病变

(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)

是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。最多见为：慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即“狭义DPN”概述.糖尿病周围神经病变概述.25流行病学患病率高:5%-100%1病程的延长以及血糖控制不良，患病率呈逐渐上升的趋势。初诊断的糖尿病患者神经病变发生率10%，病程超过5年的患者神经病变发生率大于50%2

致残率高：周围神经病变是非创伤截肢的主要原因

美国每年需要行下肢截肢手术的患者，其中半数以上来自于糖尿病患者——约86,000人3

1.Joslin糖尿病学.2007.56:987-988.2.NationalInstituteofDiabetes。U.S.DEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANSERVICES.20023.AnnALittle,etal.DiabeticNeuropathies.PractNeurol,2007;7:82-92.流行病学患病率高:5%-100%11.Joslin26

中国发病概况糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程和检查手段相关吸烟、年龄≥40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.

.中国发病概况糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神27易被忽视的糖尿病神经病变.易被忽视的糖尿病神经病变.281糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理3

4糖尿病周围神经病变的实验室检查5糖尿病周围神经病变的药物治疗糖尿病神经病变临床特点及分类

.1糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理34糖尿29病因和发病机制血管因素代谢因素神经营养因子缺乏免疫因素遗传因素DiabeticNeuropathy.病因和发病机制血管因素代谢因素神经营养因子缺乏免疫因素遗传因30代谢紊乱学说高血糖的毒性作用多元醇代谢通路增强

肌醇代谢紊乱

非酶促蛋白质糖基化

脂代谢障碍

氧化应激反应增强

维生素缺乏代谢因素.代谢紊乱学说代谢因素.31多元醇代谢通路增强

持续高血糖状态葡萄糖↑

↓醛糖还原酶↑

山梨醇和果糖↑

↓沉积

周围神经组织

↓

神经组织细胞渗透压增高

↓

神经节段性脱髓鞘朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.11:333.

.多元醇代谢通路增强朱32非酶促蛋白质糖基化

蛋白糖化导致蛋白功能及代谢异常鞘膜蛋白糖化→破坏髓鞘完整性绝缘能力丧失红细胞结构蛋白糖化→红细胞硬化组织缺氧 变形能力丧失血小板糖化低密度脂蛋白糖化沉积血管壁动脉硬化神经结构损害、血管损害

Joslin糖尿病学.2007.56:993..非酶促蛋白质糖基化

蛋白糖化导致蛋白功能及代谢异常沉积血管33脂代谢障碍

胰岛素相对/绝对缺乏

脂代谢障碍（γ-亚麻酸生成障碍）

神经膜结构障碍前列腺素

神经血流障碍

神经功能障碍

朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.11:333-340.

.脂代谢障碍胰岛素相对/绝对缺乏朱禧星.现代糖34血管因素血液流变学异常血管结构障碍血管活性因子改变神经缺血、缺氧.血管因素血液流变学异常血管结构障碍血管活性因子改变神经缺血、35

微血管病变导致神经病变Examinationoftissuesfrompatientswithdiabetesrevealscapillarydamage,includingocclusioninthevasanervorumReducedbloodsupplytotheneuraltissueresultsinimpairmentsinnervesignalingthataffectbothsensoryandmotorfunctionDyckPJ,GianniniC.JNeuropatholExpNeurol.1996;55:1181-1193.

SheetzMJ,KingGL.JAMA.2002;288:2579-2588.NormalnerveDamagednerveOccludedvasanervorumDamagetomyelinatedandunmyelinatednervefibers.微血管病变导致神经病变Examinationoftis36糖尿病神经病变的致病机理小结糖尿病神经纤维中葡萄糖增高糖化终产物形成多元醇途径活性氧自由基一氧化氮灭活一氧化氮合成血管收缩-亚麻脂酸内皮素糖尿病

血液凝固性血小板活性

红细胞变硬神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚内皮细胞肿胀糖尿病糖尿病神经缺氧结构损伤–不可逆性神经病变神经传导速率.糖尿病神经病变的致病机理小结糖尿病神经纤维中葡萄糖增高糖化终371糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理3

4糖尿病周围神经病变的实验室检查5糖尿病周围神经病变的药物治疗

糖尿病神经病变临床特点及分类

.1糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理34糖尿38DM周围神经病分类（BOSCH和SMITH，2004）1．对称性多发性周围神经病远端周围神经病（末梢神经炎）♥大纤维神经病♥小纤维神经病自主神经病2．非对称性周围神经病颅神经病（单发或多发）躯干神经根病（胸段神经根）肢体单神经病（多发或单法）腰骶神经根丛病（非对称近端运动神经病）

.DM周围神经病分类（BOSCH和SMITH，2004）139..40远端对称性多神经病变

此型是糖尿病神经病变中最常见的，既可累及神经小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常出现较早，除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈对称性多发性周围神经病.远端对称性多神经病变对称性多发性周围神经病.41

小纤维神经病变急性痛性神经病变病程多小于6月常发生在下肢及足部以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接触（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜晚加重对温度、针刺的感觉减退或麻木感，但肌腱反射与肌肉运动正常常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍对称性多发性周围神经病.小纤维神经病变对称性多发性周围神经病.42小纤维神经病变慢性痛性神经病变常发生于糖尿病病程数年后疼痛可持续半年以上对所有的治疗及麻醉镇痛剂均抵抗甚至耐药成瘾，临床处理最为困难对称性多发性周围神经病.小纤维神经病变对称性多发性周围神经病.43大纤维神经病变-周围感觉神经病变本体感觉、位置感觉、振动感觉、温度觉异常腱反射减弱或消失疼痛为深部钝痛、骨疼、痉挛样疼感觉共济失调、走路不稳，如“北京鸭”步，或有踩棉花样感觉四肢远端有蚁行感、或手套、袜套样感觉对称性多发性周围神经病.大纤维神经病变对称性多发性周围神经病.44神经损伤——神经病变糖尿病周围神经病变（末梢神经炎）.神经损伤——神经病变糖尿病周围神经病变（末梢神经炎）.45大纤维神经病变周围运动神经病变远端手、足间小肌群萎缩无力跟腱缩短呈马蹄样足由于血管舒缩功能不受影响，故患足皮肤温暖（暖足）对称性多发性周围神经病.大纤维神经病变对称性多发性周围神经病.46神经性溃疡足弓变形糖尿病肌萎缩.神经性溃疡足弓变形糖尿病肌萎缩.47近端运动神经病变缓慢或突然起病主要发生在老年糖尿病人，以大腿或髋骨、骨盆疼痛为主诉近端肌无力，不能从坐姿站起，必须用手支撑才能站立，严重的肌萎缩者可呈恶液质随着病变的发展，由单侧逐渐发展到双侧非对称周围神经病.近端运动神经病变非对称周围神经病.48好发于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛，主要与营养神经的血管梗塞有关常受累的神经有正中神经、尺神经、桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经，使这些受累的神经所支配的皮肤疼痛、感觉麻木、感觉减退甚至感觉消失尺、桡神经受累还可发生腕管综合征单神经病变还常累及单支颅神经，如动眼神经、外展神经、面神经等：出现眼睑下垂，复视、斜视局部神经病变.好发于老年糖尿病人，起病突然，伴疼痛，局部神经病变.49..50心血管系统（体位性低血压）消化系统（胃轻瘫，便秘腹泻交替）泌尿生殖系统（尿失禁）血管舒缩功能瞳孔、汗腺等（皮肤干燥、瘙痒）自主神经病变.自主神经病变.511糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理3

4糖尿病周围神经病变的实验室检查5糖尿病周围神经病变的药物治疗糖尿病神经病变临床特点及分类

.1糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理34糖尿52糖尿病周围神经病的诊断10g尼龙丝试验音叉振动觉.糖尿病周围神经病的诊断10g尼龙丝试验音叉振动觉.531糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理3

4糖尿病周围神经病变的实验室检查5糖尿病周围神经病变的药物治疗糖尿病神经病变临床特点及分类

.1糖尿病神经病变概述2糖尿病周围神经病变发病机理34糖尿541.控制血糖

2.控制血压3.纠正脂代谢异常5555病因治疗.5555病因治疗.55减轻对神经损伤治疗药物1．醛糖还原酶抑制剂：依帕司他2．神经营养药物：甲钴胺3．抗自由基制剂:α-硫辛酸、VitC等4．改善微循环药物:前列地尔（凯时）、阿司匹林、氯吡格雷、沙格雷酯、西洛他唑.减轻对神经损伤治疗药物1．醛糖还原酶抑制剂：依帕司他.56可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制药，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用。推荐剂量50mgtid餐前服用。口服后4-12周起效。服药后24小时，8%随尿液排泄，约80%随粪便排出。消除半衰期为1小时。服用本品后，尿液可能出现褐红色。依帕司他.可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制药，对醛糖还原酶具有选择性抑制作57对有较轻的神经病变及糖化血红蛋白水平为7.5%(或更高)的糖尿病神经性病变患者，使用本药疗效更好。ADR：1.过敏：偶见红斑、水泡、皮疹、瘙痒。2.肝脏：偶见胆红素、GPT(ALT)、GOT(AST)、γ-GPT(GGT)升高。3.消化系统：偶见腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹部胀满感、胃部不适。4.肾脏：偶见肌酐升高。特殊人群：儿童、孕妇慎用，老年人减量依帕司他.对有较轻的神经病变及糖化血红蛋白水平为7.5%(或更高)的糖58相互作用：暂未发现与降糖药物的相互作用，对血糖、糖化血红蛋白无影响药学监护：定期(如每2个月1次)进行神经评估，包括运动和感觉神经传导速度、振动觉阈值。长期用药应进行肝功能检查。依帕司他.相互作用：暂未发现与降糖药物的相互作用，对血糖、糖化血红蛋白591.FujishimaH,ShimazakiJ,YagiY,etal:Improvementofcornealsensationandteardynamicsindiabeticpatientsbyoralaldosereductaseinhibitor,ONO-2235:apreliminarystudy.Cornea1996;15(4):368-372.

2.SteeleJW,FauldsD,&GoaKL:Epalrestat:areviewofitspharmacology,andtherapeuticpotentialinlate-onsetcomplicationsofdiabetesmellitus.DrugsAging1993;3(6):532-555.

3.UchidaK,KigoshiT,NakanoS,etal:Effectof24weeksoftreatmentwithepalrestat,analdosereductaseinhibitor,onperipheralneuropathyinpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.ClinTherap1995;17(3):460-466.

4.HottaN,SakamotoN,ShigetaY,etal:Clinicalinvestigationofepalrestat,analdosereductaseinhibitor,ondiabeticneuropathyinJapan:multicenterstudy.JDiabetesComplication1996;10:168-172.

5.IkedaT,IwataK,&TanakaY:Long-termeffectofepalrestatoncardiacautonomicneuropathyinsubjectswithnon-insulindependentdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract1999;43:193-198.

6.NakamuraT,OkanoR,UchiyamaH,etal:Effectivenessofaldosereductaseinhibitorsfordiabeticgastroenteropathywithconstipation.InternMed1997;36:479-483.

7.GotoY,HottaN,ShigetaY,etal:Aplacebo-controlleddouble-blindstudyofepalrestat(ONO-2235)inpatientswithdiabeticneuropathy.DiabeticMed1993;10(suppl2):39S-43S.8.NakayamaM,NakamuraJ,HamadaY,etal:AldosereductaseinhibitionamelioratespupillarylightreflexandF-wavelatencyinpatientswithmilddiabeticneuropathy.DiabetesCare2001;24:1093-1098.

9.GotoY,HottaN,ShigetaY,etal:Effectsofanaldosereductaseinhibitor,epalrestat,ondiabeticneuropathy.Clinicalbenefitandindicationforthedrugassessedfromtheresultsofaplacebo-controlleddouble-blindstudy.BiomedPharmacother1995;49:269-277.10.IkedaT,IwataK,&TanakaY:Long-termeffectofepalrestatoncardiacautonomicneuropathyinsubjectswithnon-insulindependentdiabetesmellitus.DiabetesResClinPract1999;43:193-198.

.1.FujishimaH,ShimazakiJ,Y6011.UchidaK,KigoshiT,NakanoS,etal:Effectof24weeksoftreatmentwithepalrestat,analdosereductaseinhibitor,onperipheralneuropathyinpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.ClinTherap1995;17(3):460-466.

12.GotoY,HottaN,ShigetaY,etal:Effectsofanaldosereductaseinhibitor,epalrestat,ondiabeticneuropathy.Clinicalbenefitandindicationforthedrugassessedfromtheresultsofaplacebo-controlleddouble-blindstudy.BiomedPharmacother1995;49:269-277.

13.SteeleJW,FauldsD,&GoaKL:Epalrestat:areviewofitspharmacology,andtherapeuticpotentialinlate-onsetcomplicationsofdiabetesmellitus.DrugsAging1993;3(6):532-555.

14.HottaN,SakamotoN,ShigetaY,etal:Clinicalinvestigationofepalrestat,analdosereductaseinhibitor,ondiabeticneuropathyinJapan:multicenterstudy.JDiabetesComplication1996;10:168-172.

15.GotoY,HottaN,ShigetaY,etal:Aplacebo-controlleddouble-blindstudyofepalrestat(ONO-2235)inpatientswithdiabeticneuropathy.DiabeticMed1993;10(suppl2):39S-43S.

16.GotoY,HottaN,ShigetaY,etal:Effectsofanaldosereductaseinhibitor,epalrestat,ondiabeticneuropathy.Clinicalbenefitandindicationforthedrugassessedfromtheresultsofaplacebo-controlleddouble-blindstudy.BiomedPharmacother1995;49:269-277.

17.UchidaK,KigoshiT,NakanoS,etal:Effectof24weeksoftreatmentwithepalrestat,analdosereductaseinhibitor,onperipheralneuropathyinpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.ClinTherap1995;17(3):460-466.

18.SteeleJW,FauldsD,&GoaKL:Epalrestat:areviewofitspharmacology,andtherapeuticpotentialinlate-onsetcomplicationsofdiabetesmellitus.DrugsAging1993;3(6):532-555.

19.HottaN,KakutaH,KohN,etal:Invitroretinalanderythrocytepolyolpathwayregulationbyhormonesandanaldosereductaseinhibitor.DiabetesResClinPract1991;14:29-36.

20.ItagakiI,ShimizuK,KamanakaY,etal:Theeffectofanaldosereductaseinhibitor(Epalrestat)ondiabeticnephropathyinrats.DiabetesResClinPract1994;25:147-154.

.11.UchidaK,KigoshiT,Nakan61可抑制神经组织的脂质氧化，阻止蛋白质的糖基化，抑制醛糖还原酶，阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇。特殊人群：孕妇禁用本药注射液含苯甲醇，不应用于新生儿，尤其是早产儿。ADR：皮肤过敏反应，治疗初期神经病变可暂时性加重。极罕