消化系统药物-课件

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents1第五章消化系统药物DigestiveSystemAg人体消化系统及其用药抗溃疡药助消化药止吐药催吐药2人体消化系统及其用药抗溃疡药2第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents3第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents3各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损4各期胃溃疡的形态特征皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损4pH2pH7HCO-3H+粘液

粘液—碳酸氢盐屏障

保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶5pH2pH7HCO-3H+粘液

粘液—碳酸氢盐屏障

保护胃粘各类抗胃溃疡药物一．抗酸药6各类抗胃溃疡药物一．抗酸药6各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂7各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药7胃酸分泌示意ss8胃酸分泌示意ss8各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝9各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药9各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡10各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物10电镜下杆状幽门螺杆菌11电镜下杆状幽门螺杆菌11抗微生物药物12抗微生物药物122005诺奖-马歇尔和沃伦132005诺奖-马歇尔和沃伦13一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist14一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonis一，西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament15一，西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱151，发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节161，发现组胺的作用16抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用

17抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应17H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关18H1和H2受体人们猜想：18组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分19组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分改变部分19组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂20组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想21发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物21第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效22第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子22动态构效分析方法+23动态构效分析方法+23研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量24研究方向假设：24得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加25得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子25甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求26甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止27甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到27得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求28得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基28西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市

29西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物29西咪替丁的发现历程1964

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197830西咪替丁的发现历程1964196西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。胃溃疡的手术治疗31西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。1988年的诺贝尔生理医学奖32西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒。1988年的诺2，理化性质碱性水解性332，理化性质碱性33水解产物氨甲酰胍胍34水解产物氨甲酰胍胍343，体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%353，体内代谢口服吸收良好354，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能364，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发36副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失37副作用与雌激素受体有亲和作用37二，雷尼替丁Ranitidine第二个上市的H2受体拮抗剂38二，雷尼替丁Ranitidine第二个上市的H2受体作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效39作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小40雷尼替丁的副作用较西咪替丁小40三，其它H2受体拮抗剂41三，其它H2受体拮抗剂41H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团42H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团42罗沙替丁43罗沙替丁43二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor44二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor4质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小45质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广45一，奥美拉唑46一，奥美拉唑461，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中利多卡因替莫拉唑471，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍2，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性482，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性483，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)493，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)49作用机制药物与质子泵以共价键结合50作用机制药物与质子泵以共价键结合504，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效514，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位52特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少55，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑535，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性54亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性546，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合556，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用55研究中的可逆的质子泵抑制剂56研究中的可逆的质子泵抑制剂56第二节止吐药

Antiemtic57第二节止吐药Antiemtic57一，呕吐及止吐药的分类人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体

频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症58一，呕吐及止吐药的分类人体的本能58呕吐反射环多种神经递质影响

59呕吐反射环多种神经递质影响59止吐药组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂60止吐药组胺受体拮抗剂60二，昂丹司琼*咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报61二，昂丹司琼*咔唑环上的3位碳具有手性611，发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂。621，发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制

63早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopram5-HT3受体

5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能神经递质自身活性物质3个亚型选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构细胞内转导机制645-HT3受体5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能6先导化合物以5-HT，和Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类65先导化合物以5-HT，和Metoclopramine为先导苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine66苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制咔唑酮的母核

吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法67咔唑酮的母核吲哚并环己酮672，药理作用及应用强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小682，药理作用及应用强效5-HT3受体拮抗剂68癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐69癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-H3，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心703，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基70验证较强的拮抗5-HT3受体的作用支持模型71验证较强的拮抗5-HT3受体的作用71第三节促动力药Prokinetics72第三节促动力药Prokinetics72一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大多是常见病73一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物73二，第一代促动力药甲氧氯普胺

74二，第一代促动力药甲氧氯普胺74临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用75临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂75不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠76不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）76三，第二代促动力药多潘立酮77三，第二代促动力药多潘立酮77作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与Metoclopramine相似用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳78作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂78四，第三代促动力药西沙必利79四，第三代促动力药西沙必利79光学活性2个手性碳原子有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体80光学活性2个手性碳原子80吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化81吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收81作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺D2受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片受体等。新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-HT4受体而起作用。

82作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。83作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆合成84合成84辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典。在世界上主要的国家都已上市。在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位，销售额为10.4亿美元。

85辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡86不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride不导致尖端扭转性室性行动过速依托必利莫沙必利87新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases88第四节肝胆疾病辅助治疗药物AdjuvantforHep病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大治疗肝炎的药物的研究较为落后至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生