肿瘤及其他细胞增生性疾病的修课件

细胞的增殖与细胞凋亡

正常细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态异常平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病1细胞的增殖与细胞凋亡正常1正常细胞周期：静止期（G0）间期（G1、S、G2）分裂期（M）2正常细胞周期：233细胞凋亡细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平衡4细胞凋亡4细胞凋亡的时相与形态变化隐性时相执行时相诱因审判阶段定型阶段不可逆转位点形态改变核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体凋亡信号5细胞凋亡的时相与形态变化隐性时相执行时相诱因审判阶段定型阶段66细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶酶原形式级联活化激活酶原酶原激活7细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶酶原酶原激活788细胞增殖细胞凋亡9细胞增殖细胞凋亡9细胞增生性疾病成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引起的疾病肿瘤10细胞增生性疾病成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引起的11111212肿瘤细胞增生性的分子机制基因突变原癌基因活化或抑癌基因失活促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加DNA修复基因失活-----引起细胞增生及凋亡平衡失调13肿瘤细胞增生性的分子机制基因突变13正常细胞DNA损伤体细胞基因突变细胞增生>细胞死亡DNA损伤DNA修复DNA修复基因失活DNA修复失败DNA修复缺陷抑癌基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失调肿瘤细胞14正常细胞DNA损伤体细胞基因突变细胞增生>细胞死亡DNA损伤

细胞增殖调控失衡——肿瘤癌基因——基因编码产物能够促进肿瘤的发生与发展抑癌基因——基因编码产物能够抑制肿瘤的发生与发展15细胞增殖调控失衡——肿瘤癌基因——基因编码产物能够促进肿癌基因存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性转化----发生恶性突变的基因病毒癌基因----存在于反转录病毒基因原癌基因----细胞中的癌基因16癌基因存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性转化-病毒癌基因在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的基因-----癌基因（v-src)它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生命周期）也没有作用17病毒癌基因17

调节和启动转录LTRgag

polenv

src

LTR长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生反转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒基因组结构18调节和LTRgagpolenv细胞癌基因存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的基因-----原癌基因(c-src)促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育19细胞癌基因19病毒癌基因与细胞癌基因的差别20病毒癌基因与细胞癌基因的差别20原癌基因与病毒癌基因的关系21原癌基因与病毒癌基因的关系21RNA病毒感染宿主逆转录表达蛋白质包装成病毒颗粒再次感染宿主肿瘤22RNA病毒感染宿主逆转录表达蛋白质包装成病毒颗粒再次感染宿RNA病毒粒子病毒RNARNADNA逆转录酶DNA前病毒c-oncDNAV-onc23RNA病毒粒子病毒RNARNA逆转录酶DNA前病毒c-onc真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因无内含子

表达的蛋白质功能有差别病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有很强的对细胞进行转化的活性细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用24

表达的蛋白质功能有差别24细胞癌基因的功能基因序列的高度保守、功能相同----看家基因维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生编码的蛋白产物生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、细胞周期蛋白等25细胞癌基因的功能2526是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞的生长和分化基因突变后导致肿瘤的发生——癌基因的激活26是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞的生长和分化26细胞增生过程

生长因子与受体结合结合复合物活化细胞内信号转导蛋白产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应活化核内转录因子或诱导转录因子表达细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生27细胞增生过程生长因子与受体结合27细胞癌基因的活化正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程活化的分子机制基因的自身突变---缺失、插入、替换等基因扩增---增加基因拷贝数----表达产量增加28细胞癌基因的活化28DNA重排/染色体易位----基因序列交换-----产物功能改变病毒基因启动子插入及增强子的插入多种活化机制的协同29DNA重排/染色体易位----基因序列交换-----产物功能抑癌基因其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期，抑制细胞增殖的作用与癌基因是相互制约，相互协调抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生30抑癌基因其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期具备条件在癌的相应正常组织中必须有正常的表达恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正常)基因将部分或全部抑制恶性表型31具备条件31抑癌基因存在的依据肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞，提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因32抑癌基因存在的依据肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常抑癌基因的功能诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤产物功能多样化P14433抑癌基因的功能诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡p53基因染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链其产物是同源四聚体的活性形式表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因转录，使细胞周期停滞。（靶基因编码产物p21是特异的细胞周期抑制物）P53蛋白可促进细胞凋亡----抑制抗凋亡信号、抑制抗凋亡作用34p53基因34终效应阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进行DNA修复如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生恶变的细胞基因突变会引起肿瘤P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因35终效应35RB基因第一个被发现的抑癌基因它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有关控制细胞在G1----S期之间基因突变-----引发肿瘤36RB基因36pRb的磷酸化状态与细胞周期37pRb的磷酸化状态与细胞周期37G1期S期E2F-1DNAmRNADNA视网膜母细胞瘤基因的作用机制PRb蛋白阻止细胞进入S期Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1分离，细胞自由进入S期。Rb蛋白E2F-1pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子E2F-1的结合而实现的38G1期S期E2F-1DNAmRNADNA视网膜母细胞瘤基因的其它基因DNA修复基因抑癌基因中的一种被动的调节细胞增殖调节细胞凋亡的基因基因的过度表达细胞死亡减少39其它基因DNA修复基因调节细胞凋亡的基因39癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间的协同作用单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能致癌(一)细胞癌变的多基因协同40癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用正常细胞的癌变是多基因、多细胞增殖癌基因抑癌基因细胞死亡促凋亡基因抗凋亡基因组织中细胞数量癌基因抗凋亡基因抑癌基因促凋亡基因(二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡41细胞增殖癌基因细胞死亡促凋亡基因组织中癌基因抑癌基因(二)癌癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作用细胞数量的稳定细胞增殖癌基因抑癌基因细胞死亡凋亡抗凋亡正常向恶性细胞转化肿瘤的发生是一个多步骤的过程42癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤