西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用课件

西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用41、实际上，我们想要的不是针对犯罪的法律，而是针对疯狂的法律。——马克·吐温42、法律的力量应当跟随着公民，就像影子跟随着身体一样。——贝卡利亚43、法律和制度必须跟上人类思想进步。——杰弗逊44、人类受制于法律，法律受制于情理。——托·富勒45、法律的制定是为了保证每一个人自由发挥自己的才能，而不是为了束缚他的才能。——罗伯斯庇尔西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用41、实际上，我们想要的不是针对犯罪的法律，而是针对疯狂的法律。——马克·吐温42、法律的力量应当跟随着公民，就像影子跟随着身体一样。——贝卡利亚43、法律和制度必须跟上人类思想进步。——杰弗逊44、人类受制于法律，法律受制于情理。——托·富勒45、法律的制定是为了保证每一个人自由发挥自己的才能，而不是为了束缚他的才能。——罗伯斯庇尔哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂西罗莫司及其在肾移植中的应用常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地免疫系统药物专业教老师;钱卿学员:徐宏伟主要内容背景药理作用肾移植中的应用参考文献在小学数学课堂教学中，常出现两种现象：一种是学生学习热情不高，即使是探究性的活动，一些学生似乎也只是在老师的指挥下进行活动；一种表面上热热闹闹，学生兴趣高涨，但学生思维浮浅，课堂教学“数学味”不浓。产生这一现象主要原因是在探究过程中缺乏好的学习情境！怎样才能创设出好的情境呢？一、抓住学生现实生活中熟悉的场景创设情境在教学过程中，教师要着力研究学生的生活背景与经验，注重对数学知识进行生活化加工，把数学知识与生活实际融合起来。例如教学《统计中的平均数》，教材提供的教学情境是某工地三天运水泥情况的数据：运水泥的次数及总吨数，要求计算平均每次运水泥的吨数。这样的情境不仅离学生的生活经验较远，而且不能体现使用平均数的必要性。凑巧，在教学《统计中的平均数》前一天，学校刚刚举行了全员参与的踢毽子比赛，而且那一个星期，正换季，学生患感冒的比较多，各组人数不尽相同，学生学习无精打采。“这不正是一种难得资源吗？”因此，教师临时改变了例题的内容，创设了如下的情境：“昨天刚刚进行完3分钟踢毽子比赛，咱们班哪个组的成绩最好？”学生很快达成共识：由于每组人数不同，比较总个数就不公平，要算出各组的平均成绩才能比较。师：咱们班平均每人踢多少个呢？（生思考）方法1：（105+90+110+85+107+79）÷6方法2：（525+451+440+340+643+551）÷（5+5+4+4+6+7）师：哪种方法对呢？甲方认为生1的方法简便，可直接算出全班同学的平均每人踢的个数。乙方认为应该用“现在全班同学的踢毽子的总个数”除以“现在的总人数”才能正确求出平均每人踢的个数。并反问甲方：“如果你们的方法是正确的，那么用你们算出的‘平均每人踢的个数’乘‘现在的总人数’，是否应该得咱们班踢毽子的总个数？”“这个吗……当然得总个数！”从语气中甲方明显有些不自信了。乙方笑着追问：“那好，用你们的方法计算出的平均每人踢的个数为96，你们快用96×31看得多少？”“2976”！可咱们班踢毽子的总个数为2950，相差26个之多！”甲方此时无话可说，服气地点了点头。利用孩子生活中的真情实景创设情境，联系学生生活学数学，这是新课程所提倡的。但注意千万不要让“生活味”冲淡了“数学味”，要把“数学味”“生活味”巧妙融合，使“生活味”为“数学味”服务。二、利用学生掌握的学科知识基础创设情境数学问题的来源有两种：一种来源于外部――实际生活，另一种来源于内部――数学本身。来自数学内部的问题则不要盲目地联系生活创设情境，可以利用学生已有的学科知识创设情境，让数学科更具有数学味道。如教学《三角形的认识》，教师了解到学生对三角形已有了一定的认识，孩子们都知道：三角形有三条边、三个角。这种对三角形的认识是基于表象的认识。怎样利用学生对三角形的已有认识创设情境，深入研究三角形呢？因此教学时，教师首先引导学生通过画、并观察所画的三角形，从而展现学生的已知：三角形有三条边、三个角、三个顶点，并顺着学生的已知――三角形有三条边（三条线段），反问切入学生的未知――任意三条线段是否一定能围成一个三角形？学生们面对这个看似简单、但却没有深入思考过的问题十分感兴趣，他们动手操作着、自发的交流着。教师与学生一起经历探究的过程，并针对学生情况，适当的引导、点拨，最终获得了科学的结论！三、创设旨在促进学生主动探究的虚拟情境有些教学内容，虽然离学生的生活并不远，学生也具备相应的知识基础。但学生对学习内容不感兴趣，怎么办？比如教学“估算”时，创设生活情境：用200元，购买单价分别为48元、16元、23元、69元、31元、是否够？在这样的情境中，虽有生动的录像配合，但学生的眼神说明：学生对这样的生活问题并无兴趣，更无思考、探究的欲望！另外，实际生活中利用估算的真实情境不是很多，但对孩子来说“无兴趣”！那么创设怎样的、学生感兴趣又不失数学味的情境呢？教师们在教学中创设虚拟的情境――看谁能在短时间内走出迷宫：通过得数大于500的路线，即可走出迷宫。学生兴趣非常高，活动中学生不仅初步应用一些估算方法，同时感受到了估算的价值！四、师生共同创设对数学不断思考的问题情景数学问题的提出不是教师的专利，应引导学生在情境中产生问题。情境（尤其是问题情境）的创设应由师生共同完成。如“平行四边形的认识”教学，教师先引导学生利用学具通过观察、测量、比较等活动，发现平行四边形具有“对边平行、对边相等、对角相等”的特点，在此基础上学生概括的定义为：对边平行、对边相等、对角相等的四边形叫平行四边形。学生的这个答案在教师的预料之中，教师没有肯定也没有否定，而是让学生看课本中的定义。一边是亲自动手操作、思考概括出来的定义，一边是课本上的定义。在这样一种对比情境中，学生自然提出质疑：“课本中说‘两组对边分别平行的四边形叫平行四边形’根本没说对边是否相等、对角是否相等，此定义不全面、不科学。”当然此问题在接下来的探索、交流中得到了解决。关注学生资源，创设有效的学习情境，使“问题”成为学生学习的导火索，问题带动探索，学生真正成为了学习的主人。在问题的驱动下，学习成为了学生的一种需要，他们探究热情高、学习兴趣浓。意大利诗人但丁有句名言:“一个知识不全的人可以用道德去弥补,而一个道德不全的人却难以用知识去弥补,育人应以德为本,知识就是力量。”可见,人文精神比知识更为重要,人文精神在很大程度上就是一种对真善美产生的自然冲动,以追求人格完善的态度来谋求人与自然的和谐、人与人之间的平等与尊重,把学生内心的真善美唤醒,引导他们关注人与自然、人与社会、人与人间的和谐与平衡。为了应对人类社会所面临的挑战,我们不仅需要科学,而且需要智慧,不仅需要技术,而且需要精神,不仅需要经济,而且需要人文。近些日子,笔者接触并简单学习了香港“人文价值课题”的相关知识,其五大人文价值理念为“和平”、“仁爱”、“真理”、“正当行为”及“非暴力”,这接近于联合国教科文组织倡导全人类应共同遵守的生活价值观。在学校教育中,融人这些理念的教育,会有利于帮助学生开启智慧、全面发展。在这些理念教育下,在学生心中种下一颗颗关爱、友爱、慈爱、热爱的种子,让爱在他们的生命中生根发芽,伴随其成长。学科教学是仁爱教育的主阵地之一,教师在课堂教学领域内,激发学生对仁爱的认识,引导和培养学生爱人的情感,学生会在潜移默化中逐步理解和提高对爱的认识。如教师对每位学困生的关爱和关注。笔者所教的六(一)班有成绩不佳的同学,其实像大多数老师和同学眼中的学困生一样,他自身很聪明,之所以“学困”只是因为缺乏良好的学习习惯,加之长期以来缺乏别人的关爱及尊重,就形成了破罐子破摔的心理。每次英语课,他只是将书摆在课桌上,至于其它跟课堂有关的东西似乎都与他无关,做听写时他也不在乎,哪怕是写不出一个单词,当被教师批评时,他流露的表情和传递的眼神甚至可以用“敌视、仇视”来形容,教师的心冰凉,为自己感到悲哀,更为这个男孩感到可惜。他不喜欢教师,但是不能不喜欢这门学科啊,这一阶段他可以因对抗教师而不学习,那么将来呢?不可以!作为老师为他的这种学习态度感到担忧,于是就找他单独沟通,并从自身出发,改变以往对他的批评,换之以对其学习上的耐心讲解与鼓励;动之以情,晓之以理。慢慢地,他能倾吐内心想法,他的眼神里仇恨减少了,敌对减少了,信任多了,和善多了,尊重也多了!突然有一天听写,发现他竟然能写出好多句子,这是多么大的进步啊!现在教师不再怕他的眼神,因为有爱!原来,仁爱可以换来学生的欣喜与内心的成就,这一过程充满着爱的互动,教学过程也能充分让学生感受爱,创造爱!悠悠校园熏陶人,以爱育爱,以人文文化感召儿童,寓人文价值理念教育于日常道德。仁爱教育,能够丰盈孩子的心灵,能够让孩子变得细腻、善感,让孩子们触摸到爱的力量,经受爱的感动,从而培养孩子为他着想、愿意为他人服务的仁爱精神,心中有爱,心中有他人,才会见人爱;才会在我们的校园里,让人人都享受一份爱,人人都得到尊重,人人都享有机会,人人都有所追求,人人都获得成功!人文精神能引导孩子对生活中的真善美有敏锐的感觉和积极的体验,每个人内心深处都有良知,都有向上的巨大潜能,都有自我实现的愿望,人文精神能唤醒人心灵深处的良知、潜能,愿望,并提升到真善美的高度,提升生命的品质!西罗莫司药学特点及其在肾移植中的应用41、实际上，我们想要的1哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂西罗莫司及其在肾移植中的应用常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地免疫系统药物专业教老师;钱卿学员:徐宏伟哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂2主要内容背景药理作用肾移植中的应用参考文献主要内容3背景°1975年,加拿大Avert实验室的vezina等人从太平洋Easler岛土壤样品中分离到能产生西罗莫司的吸水链霉菌((Streptomyeeshygroscopicus)°197年西罗莫司被发现具有免疫抑制作用,1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植排斥反应的新药进行试用。经过Ⅲ期临床试验,19年10月惠氏制药研制的西罗莫司口服溶液在美国首次上市,FDA允许它作为一种安全性较高的药物应用于临床防治肾移植排斥反应。此后1ng片剂也已在美上市,获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。°之后美国FDA又批准了Wyet公司的免疫抑制剂Rapamune(sirolimus,西罗莫司)(Ⅰ的新标签,用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素(ciolos∞oin)后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植2~4个月后撤出钙调神经磷酸酶抑制剂[l。背景4作用机制西罗莫司化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物,白色结晶状圊体难溶于水,可溶于甲醇、乙隧、丙酮、氯仿等有札溶剂进入细胞质后,与配体FK结合蛋白结合,可能会调节mTOR的活性。mTOR抑制白细胞介素2interleukinGmtsgns2I2)介导的信号转导,从而会导致细胞周期停滞在G1期西罗莫司通过细胞因子阻断T细胞和B细胞的激活反应,从而阻止细周期的进展和增殖;相反,他克莫司和环孢素则抑钊细胞因子的产作用机制5西罗莫司药动学特点吸收:西罗莫司口服液的平均生物利用度为分布西罗莫司的平均分布容积为1L/kg14%。与口服溶液相比,西罗莫司片剂的%的药物与白蛋白结合。西罗莫司浓生物利用度高出27%。度最高的是红细胞(95%)。其次是血食物的影响:食物摄取影响西罗莫司的吸浆(3%),淋巴细胞(1%)和粒细胞收。有报道,高脂早餐与空腹服用西罗莫通常血液/血浆比例约为30使得AUC下降约34%,Cmax延长35在动物研究中,在心脏,肠道,肾脏倍。为了最大限度地减少由食物引起的西肝脏,脾莊,肌肉,肺和睾丸中发现高罗莫司浓度下降,一般推荐患者通常在进浓度。组织/血液比通常>20。达峰时间:食后后一到两个小时,在上午8点服用西服溶液:1至3小时;片剂:1至6小时罗莫司[3西罗莫司药动学特点6西罗莫司药动学特点代谢广泛的在排:西罗莫司的全身清除率为西罗莫司片肠壁通过P糖蛋17至240mL时/kg。在西罗白和肝脏通过莫司的口服钊剂清除中表现出较SirolimusTabletsYP3A4转化为大的个体差异,据报道亚洲人与7种主要代谢物,黑人患者相比,黑人患者的清除已知的代谢物包率高出4%括羟基西罗莫司去甲基西罗莫司西罗莫司主要在粪便中排沚,尿和羟甲基西罗莫中百分比很小,每日一次给药罗莫司的消除半衰期为57至63代谢产物与西罗小时[4]莫司原形相比的免疫抑制活性西罗莫司药动学特点7不良反应常见不良反应类型西罗莫司与CsA和FK506相比,SRL最大的优点是没有肾毒性毒性主要变现为转氨明显升高、偶有乳酸脫氡酶升高内分泌紊乱易发生高甘汩三酯血症、高胆圉醇血症、高血糖感染可发生咽炎、咳噘、哮喘、上呼吸道感染、肺纤维化等潜在恶性肿瘤诱发淋巴瘤和其他恶性肿癯、尤其是皮肤癌、应减少在阳光下和紫外线下接触中枢神经系统紊乱头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑,偶有心悸、晕厥」房颤、心动过速等胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻,严重者出现消化性渍疡骨髓扣能」血小板减少、白纽胞减少、血红蛋白降低切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍白内障等不良反应8药物相互作用药物类别或名称相互作用肝药酶簙抑钊剂:奧美拉唑、可的松、咪达唑抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物,增加了西罗莫仑、氟康唑等血药浓度和毒性肝药酶诱导剂:巴比特、苯妥英钠、卡马西平诱导抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物,降低了西罗莫司的疗效罗莫司可能会增加环孢素的不良反应如血小板减少的发生率,另外环孢素可能会增加西罗莫司的血药浓度(CsA是CYP3A4和Pgp的作用底物和抑制剂)5l克莫司和西罗莫司具有高度蛋白质结合率并且具有共同的代谢途径(两者都是CYP3A4和P糖蛋白(Pgp)的底物),西罗莫司可能会减少他克莫司的血药浓度[6西罗莫司可以显著增加MMF的平均AUC,合用时可能需要减少MMF的剂量药物相互作用9西罗莫司在肾移植中的应用中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识中华医学会器官移植学分会西罗莫司作为初始治疗药物1、免疫低、中危受者和高危受者采用mORI作为初始治疗药物时,应联合CN类药物慎用于切口不宣愈合的受者,包括BM>30kgm2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。避免用于局灶阶段性肾小球硬化膜增生性肾小球肾炎等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者初始治疗釆用CNI(慢澈除或低剂量长期合用)+SRL+GC的方案具有较好的临床疗效,且相对安全,由于免疫抑岢蛋度弱或不良反应发生风险高,不推荐CN-fee方案作为肾移植受者的初始治疗方案。慢徽除指的是CN在4~6周内逐渐停药西罗莫司在肾移植中的应用10Sirolimus(rapamycin)-basedtherapyinhumanrenaltransplantation:similarefficacyanddifferenttoxicitycomparedwithcyclosporineSirolimusEuropeanRenalTransplantStudyGroupArticleinTransplantation67(7):1036.42May1999with33AbstractSiriusirapamgcisaportirmrcsupressanwithmahasmofaciadfereltramy199年,首次报道移植术后1年hnE12:2:m应用mORI作为初始给药方用母你r西罗莫司+硫唑嘌呤+激素方案疗的患者肾功能优于环孢素+0.0515a114cntrs,andsenum洲的。硫唑嘌呤+激素方案thromb3yicceniITvsC%Eukooaria39\vs14S),and,csermpatarce,rcTasdirerenzymesrdhpckaeria.Tnseatncmaitiesimprovred2mentsaiter