生物可吸收依维莫司洗脱支架课件

新型支架的展望王伟民教授北京大学人民医院第五届黄河国际心脏病会议

2009.7.18

包头新型支架的展望王伟民教授第五届黄河国际心脏病会议1理想的冠脉支架

适合绝大多数冠脉病变,置入容易支架长期效果好,再狭窄低支架的安全性好,血栓率低,无须长期依赖双联抗血小板药物治疗不影响将来其他方法的治疗(CABG)理想的冠脉支架适合绝大多数冠脉病变,置入容易2从Firestorm到Crossfire当研究证实DES把再狭窄率从BMS的20～30％降到10％以下时，大家都为DES时代得到来而欢呼，因为这意味着将大大降低TLR和MACE的发生，使广大患者受益。ESC2006上两位国外专家的荟萃分析引起了轩然大波，因为他们的研究结果显示DES会增加死亡和心急梗死的发生！这场风暴震惊了全世界，直接让美国和欧洲的DES使用率在短时间内降低了4～5％，更是引发了几个月后在TCT2006上“Crossfire”的热烈讨论。从Firestorm到Crossfire当研究证实D3Camenzind,wcc2006IncidenceofSeriousadverseevents(Death+MI)Allrandomizedstudiesuptolatestavailablefollow-upCamenzind,wcc2006Incidenceo4

2006ACC

BASKETLATETrial:6-18MoMACEN=743(ptswithearlyeventsexcluded)

2006ACCBASKETLATETrial:65DESSafety

9Prospective,Double-Blind,RandomizedTrialsFreedomFromAllCauseDeathDESSafety9Prospective,Doubl6DESSafety

9Prospective,Double-Blind,RandomizedTrialsFreedomFromDeathorMyocardialInfarctionDESSafety9Prospective,Doubl7DaemonJetal.Lancet2007;369:667-78

Bern/Rotterdam2CenterExperienceDaemonJetal.Lancet2007;38DESBMSWenaweserPetal.EurHeartJ2005;26:1180-7WenaweserPetal.ACC/i2,2006,2902-74VeryLateStentThrombosis>1YearDESBMSWenaweserPetal.EurH9RecentlyProposedStentThrombosisDefinitionsBSCTAXUSprotocols-Definiteandprobable(almostidenticaltoDublin)usedthroughouttheTaxusstudiesCypher

originallyjustuseddefinitethenaddedprobablenowseekstoaddpossibleUnansweredquestionsGiventhatpatientswithCADdieat1.5%/yearregardlessofstentthrombosis(equalrateinBMSandDES)doesinclusionof“possible”STjustobscureanydifferencesinLST??ARC:AcademicResearchConsortiumRecentlyProposedStentThromb10

DESPenetrationDESPenetration11FDA针对DES血栓问题的声明FDA已批准的适应证：CYPHER：原发病变长度≤30mm，参照血管直径介于2.5mm-3.5mmTAXUS支架：原发病变长度≤28mm，参照血管直径介于2.5mm-3.75mmCypher和TAXUS支架对于有适应证的病人的应用仍是安全有效的，对于延长氯吡格雷和优化抗血小板治疗的方案还需要有更多的临床证据来支持。

FDA针对DES血栓问题的声明FDA已批准的适应证：12DES“非标签”适应证使用:“真实世界”实践医学LonglesionsSmallvesselsDenovoLADlocationLongstentlengthMulti-vesselTreatmentAcuteMIIn-stentRestenosisDiabetesFemalegenderBifurcationsRCA<15-20mmlesionSinglelesiontreatmentTheRealWorldDESTrialsAdvancedatherosclerosis00.20.40.60.8100.20.40.60.81PatientRiskLesionRisk>70%“offlabel”useDES“非标签”适应证使用:“真实世界”实践医学Long13病变因素

长病变

小血管多支血管病变

急性心肌梗死

糖尿病分叉病变技术因素

膨胀不全

贴壁不良Crush技术

重叠支架

患者因素

中断抗血小板治疗

氯吡咯雷生物利用度

支架因素

结构、材料

聚合物

抗栓物质药物DES最为关注的问题支架血栓

支架血栓:一个多因素问题支架血栓病变因素技术因素患者因素14研究者一直寻找更理想、安全的支架，在抑制平滑肌增殖、减少再狭窄的同时，加速内皮化进程，如：

可吸收的聚合物载体完全不用载体完全可吸收支架使用内皮祖细胞改良技术捕获支架对药物涂层的改良……研究者一直寻找更理想、安全的支架，在抑制平15支架平台S-stent药物Sirolimus聚合物单面涂层生物可降解聚乳酸Excel支架Excel生物可降解涂层雷帕霉素药物洗脱支架6个月内完全降解IllustrationcourtesyBiosensorsAbluminal-onlycoating支架平台药物聚合物Excel支架Excel生物可降解涂16聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸收聚合物PLA从上世纪60年代开始广泛应用于医药领域是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物在生物体内经过酶解，最终分解成水和二氧化碳聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸17

可降解聚合物涂层技术

100%的药物释放和聚合物降解无慢性炎症影响，内皮愈合理想术后药物治疗时间6个月,减少病人费用减少了支架晚期血栓发生6个月后可降解聚合物涂层技术100%的药物释放和聚合18单面涂层技术有效降低再狭窄避免支架表面内皮化延迟的发生有效预防支架晚期血栓的发生单面涂层技术有效降低再狭窄19病人入选(2006.6-2006.11)共入选2077pts90ptsexcludedforhybridstenting临床随访30days6months12months造影随访6-12months6-month双联抗血小板治疗

主要心脏不良事件(Cardiacdeath,MI,TLR)晚期管腔丢失再狭窄血栓事件CREATE研究计划在随访3年，在完成1年随访后，每半年评估一次韩雅玲等病人入选共入选2077pts90ptsexclude20临床随访结果(%)2年临床随访率:98.4%1.20.90.30.81.81.71.10.41.62.71.91.10.41.93.12.41.40.523.500.511.522.533.54DeathCVdeathNon-fatalMITLRMACE

6-month(n=2068)12-month(n=2063)18-month(n=2062)24-month(n=2043)临床随访结果(%)2年临床随访率:98.4%1.20.9021MACE-Free生存率MACE-Free生存率22P=0.001P=0.021MACE诱发因子MACE(%)P=0.001P=0.021MACE诱发因子MAC23MACE-Free生存率Off-labelvsOn-labelp=NSMACE-Free生存率Off-labelvsOn-la24支架血栓ARC明确ARC很可能ARC可能总计急性(≤24h)1102(0.10%)亚急性(24h~30d)4408(0.38%)晚期(30d~1yr)2057(0.34%)极晚期(>1yr)2147(0.34%)总计9(0.44%)6(0.29%)9(0.44%)24(1.17%)支架血栓2年随访结果支架血栓ARC明确ARC很可能ARC可能总计急性(≤256个月后停用双联抗血小板治疗对MACE-free生存率的影响6个月后停用双联抗血小板治疗26结论当前的数据提示，在“真实世界”中使用EXCEL生物可降解聚合物涂层的雷帕霉素药物西洗脱支架具有高度的安全性24个月临床随访结果表明EXCEL支架具有持续的有效性支架植入后6个月后停用双联抗血小板治疗看来是很安全的结论当前的数据提示，在“真实世界”中使用EXCEL生物27NEVO西罗莫司洗脱支架NEVO西罗莫司洗脱支架28NEVO西罗莫司洗脱支架新的支架平台优化的输送系统生物可降解聚合物西罗莫司NEVO西罗莫司洗脱支架新的支架平台29相对的聚合物暴露减少了聚合物和组织的接触面积相对的聚合物暴露减少了聚合物和组织的接触面积30NEVO支架在体内药物释放动力学西罗莫司释放（%）置入时间（天）NEVO支架药物释放动力学与CYPHER支架相似NEVO支架在体内药物释放动力学西罗莫司释放（%）置入时间（31NEVORES-I研究单支冠状动脉病变参考血管直径2.5-3.5mm，病变长度≤28mm394例受试者，1：1随机分组NEVO西罗莫司洗脱支架TAXUS紫杉醇洗脱支架主要终点：6个月的支架内晚期管腔丢失亚组分析：IVUS亚组（每组50例）双重抗血小板治疗≥6个月30天6月1年2年3年4年5年临床/MACE造影/IVUSEurPCR2009NEVORES-I研究单支冠状动脉病变394例受试者，132NEVORES-I试验设计目的：比较NEVO支架与TAXUS支架6个月支架内晚期管腔丢失的非劣性效应主要入选标准：单支冠状动脉病变病变长度≤28mm参考血管直径2.5-3.5mm主要排除标准：AMI

闭塞病变无保护左主干病变NEVORES-I试验设计目的：比较NEVO支架与TAXU33NEVORES-I：终点主要终点：6个月的支架内晚期管腔丢失次级终点：支架内/支架段内再狭窄、直径狭窄率和最小管腔直径器械、病变和手术操作成功支架血栓（ARC和试验方案的定义，随访至5年）TLF、TVF、MACE（随访至5年）支架贴壁不良和管腔闭塞率（IVUS）基线、30天、6个月、1年的生活质量亚组分析：糖尿病患者NEVORES-I：终点主要终点：6个月的支架内晚期管腔34患者基线特征患者基线特征35病变基线特征病变基线特征36病变、器械和操作成功率病变、器械和操作成功率37主要终点：6个月的晚期管腔丢失主要终点：6个月的晚期管腔丢失386个月的造影再狭窄率6个月的造影再狭窄率396个月的MACE6个月的MACE406个月内的支架内血栓两组均无早期（30天）支架内血栓的报道TAXUS支架有2例晚期支架内血栓180天发生ARC可能的支架内血栓101天发生ARC可能的支架内血栓NEVO组6个月内无支架内血栓发生6个月内的支架内血栓两组均无早期（30天）支架内血栓的报道N41双重抗血小板治疗的依从性双重抗血小板治疗的依从性42糖尿病亚组分析

6个月的支架内晚期管腔丢失糖尿病亚组分析

6个月的支架内晚期管腔丢失43NEVO支架抗血栓策略抗栓药物洗脱如：凝血酶抑制剂Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂其他抗栓药物NEVO支架抗血栓策略抗栓药物洗脱44NEVORES-I：结论6个月的支架内晚期管腔丢失NEVO支架组明显优于TAXUS支架组（0.13±0.31与0.36±0.46，P＜0.001）在糖尿病和非糖尿病患者中均有这种优势NEVO组无支架内血栓发生，TAXUS组有2例支架内血栓发生（均服用双重抗血小板治疗）死亡、心梗、TLR等临床终点差异无显著性本研究的临床长期随访仍在进行中NEVORES-I：结论6个月的支架内晚期管腔丢失N45可降解的DES

BVS依维莫司洗脱支架BVS

生物可吸收支架平台MLVISION™

BalloonSDS生物可吸收聚合物依维莫司可降解的DES

BVS依维莫司洗脱支架BVS

生物可吸收46DES药物释放曲线BVSStentshaveasimilarreleaserateasXIENCE™VCAUTION:XIENCE™Visaninvestigationaldevice.LimitedbyFederal(U.S.)lawtoinvestigationaluseonly.Source: MedtronicVascularDataPresentation,TCTMD;TAXUSIVSRPresentation,TCTMD;CypherPresentation,TCTMD;DataonfileatAbbottVascular.Percentage020406080100Time(day)0306090205080104070110100120CYPHER®TAXUS

®Endeavor™XIENCE™V&BVSCumulativeDosesDES药物释放曲线BVSStentshaveasim47聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸收聚合物PLA从上世纪60年代开始广泛应用于医药领域是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物在生物体内经过酶解，最终分解成水和二氧化碳聚乳酸（PolyLacticAcid，PLA)

生物可吸48ABSORB试验是第一个关于生物可吸收依维莫司药物洗脱支架的安全性和有效性研究ABSORB试验是第一个关于生物可吸收依维莫司药物洗脱支架的49QCA/IVUS患者入选30

例患者26

例患者n=4例排除

3例接受非BVS支架 1例支架治疗失败6月

QCA

随访24例患者n=2例IVUS未分析6月IVUS随访2008TCT公布了2年的IVUS、IVUS-VH、OCT等的随访结果QCA/IVUS患者入选30例患者26例患者n=450Poly-L-Lactide(PLLA)依维莫司洗脱支架MassLossLacticAcidPLAKrebsCycleMassTransportMolecularWeightH2OHydrolysisCO2+H2OMSCT

生物可吸收依维莫司洗脱支架

(BVS)IVUSIVUS-VHPalpographyOCTMSCT

QCACorelab:CardialysisB.V.Poly-L-Lactide(PLLA)MassLo512年临床结果

Hierarchical6个月30例患者12个月29例患者**18个月29例患者**2年28例患者**缺血导致的

MACE(%)3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*心源性死亡

(%)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)MI(%)3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*Q-WaveMI0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)NonQ-WaveMI3.3%(1)*3.4%(1)*3.4%(1)*3.6%(1)*缺血导致

TLR(%)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)经PCI0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)经CABG0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)0.0%(0)6个月到两年之间没有新的MACE发生**Onepatientmissedthe9,12,18monthand2yearvisits.Onepatientdiedfromanon-cardiaccause706dayspost-procedure*Samepatient–thispatientalsounderwentaTLR,notqualifiedasID-TLR(DS=42%)到两年随访没有支架内血栓发生2年临床结果Hierarchical6个月12个月1522年IVUS结果Post-PCI6-monthF/U2-yearFU%Diff(post-PCIto6M)p-valuen=25n=25n=18Vessel(EEM)area(mm2)13.49*13.7912.68+0.300.98Lumenarea(mm2)6.045.195.46-16.78<0.001Plaquearea(mm2)7.44*8.607.22+16.78<0.001MinimalLumenarea(mm2)5.093.924.35-24.28<0.001*n=24P-valuesperWilcoxon’ssignedranktest%Diffbasedonpairedvalues2年IVUS结果Post-PCI6-monthF/U2-y53Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-value(post-6M)n=20n=20n=20钙化(%)30.722.324.60.003纤维(%)38.248.745.70.003纤维脂质

(%)4.36.45.50.08脂质核

(%)26.722.624.20.06IVUS-VH结果生物可吸收依维莫司洗脱支架(BVS)Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-val54Post-PCI6-MoF/U2-yearFUp-value(6M-2Y)n=20n=20n=20钙化(%)30.722.324.60.62纤维(%)38.248.745.70.43纤