急性肺栓塞治疗难点解读

急性肺栓塞治疗难点解读一、引言尽管目前已有若干关于急性肺栓塞（PE）的诊疗指南，但许多棘手问题仍很难从中找到答案为填补指南中足英国皇家海莱姆医院的Condliffe教授等联合该院内科和血液病学医生，提出了与急慢性E的14个临床难点，并综当前证据、指南和自己的临，提出了切实可行的治疗建议。该建议涉及的讨论范围包括次大面积PE近期中风或手术后PE、心脏骤停患者溶栓药的剂量选择与应用、外科或导管介入治疗、期E、偶发及亚段PE溶栓剂量使用、急慢性PE区分、早期出院和新型口服抗凝剂等多个方面。8位医师整理了一份当前急慢性肺栓塞疾病治疗临床实践中面临的14个难点通过PubMed对各项治疗难点进行检索并初步，根据检索结果撰写治疗草案过讨论并结合自经验最定了推荐治疗建议由者数量有限以报告偏倚等局根据现有文献对治疗难点得出明确的结难所以本文提的建议主要基于目前的专家共识相信为临床医生答疑解惑带来很大帮助。二、PE重程定义该综述采用美国心脏协会（AHA）分型方法对PE的严重程度进行定义。大面积PE定义为：急性E出现持续性低血压（收缩压Hg且持续时间>15分钟或需要应用正性肌力药或有休克征象。次大面积PE定义为：右心室（V）障碍和/或存在心肌坏死的证据。无以上征象的义为PE低风险。三、临床难点1.次大面积E先前发表在Thorax杂志引发了对血压常的PE患者全身性的争论临床试验表明溶栓治改善血流动力加速血凝块溶解，但其是否降低患者死亡尚不明确。最近，一项大型国家登记注册中心数据研究显示，溶栓治疗可导致血压正常的急性PE者死亡率增加。因此，筛选溶要考虑其风险分层。PE严重程度评分系统如PE严重程度指（PES可以明确与（ESC使用超声心动图、C、B型尿钠肽、肌钙蛋白等评估右室功能不全或（DVT为定30天内死亡率>20%的高危人群。2004年一项关面积和次大面积PE溶栓治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出现严重出血，0.5%的患者出现颅内出血（IC。最近一项关于替奈普酶治疗次大面积P（PEITO型T为2%为6.3%（单独应用肝素时分别为1.5%和0.2且<5岁的患者出血风险和死亡率均较低。推荐治疗方法：次大面积PE患者不推荐进行溶栓治疗，但通过PESI评分对单个或多个预后不良因素以及是否存在增加出血风险的因素进行评估后，可选择合适的患者进行溶栓治疗。2.近期手术、既往有卒中或颅内占位性病变2.1近期术后溶栓共筛选出25道涉及近期接受较大手术且应用酶溶栓的患者64例。术后1和2周接受溶栓治疗，患者血发生率分别为大于50和20（ACC期（不包括近部或脊椎手术或外伤为溶栓的相忌证，术后2周出血风险显著降低。2.2存在颅内占位性病变时溶栓颅内肿瘤接受溶栓治疗的患者12例其中只有1（8.3%）出现IC。Guillan等报道5例卒中患者接受全身性溶栓治疗后均无并发症脑出血的风险取决于肿瘤的部位临床病理研究表明转移性黑色素瘤自发性颅内险为50%突神经为29.2%，脑膜瘤为2.8%。2.3近期局部缺血性中根据ACCP和ESC指南局部缺血性卒中后3或6个月内是溶栓治疗的禁忌症。一项卒中后3个月生PE患者接受溶栓治研究表明未增加ICH的发生率。推荐治疗方法：患者术后1周内出现大面积PE，推荐应用机械方法后周内溶栓风于手术性质近期局部缺血性卒中不是溶栓治疗的绝对禁忌症但没有数据量化卒中后溶栓时决。3.急性脑梗塞患者由于反常栓子横跨卵圆孔未闭（PF）导致同时出现卒中和PE者很罕见。急性PE见。PE后周最常见死不应用抗凝剂，大出转变变。卒中指南建议推迟抗凝治疗，房颤合并局部缺血性卒中患者2周后进行抗凝，但对于合并PE者抗疗的意见不一。英国卒中指南推荐近端T或E时予以抗凝而AHA指南不推荐中至重度卒中患者进行初始抗凝治疗。推荐治疗方法：应评估患者的风险-获益比。但常规做法是对所有的脑梗塞和PE患者进行抗凝治E患者原发性出血性卒或近期显著出血转化时考虑下腔静脉（IVC）滤网植入和推迟抗凝。4.使用低分子量肝素时溶栓剂和剂量选择涉及尿激酶，链激酶和重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（阿替普酶，普酶，去氨普酶奈普酶）等。阿酶是PE用最广泛的溶栓剂≥65kg推荐剂量为1~2min内给予荷量10mg，随后9g于2h内给予<65kg为1.5mg/kg如体重60kg患者，应先给予负荷剂量1g，随后80mg于2h内给予。已接受肝素治疗的患者，阿替普酶治疗前停用肝素，检查活化（APTT后2当APTT比率<2×正常值上限时重新应用肝素。若溶栓的临床反应良好，溶栓治疗24小时后改用低分子肝素（LWH。如上所述，如果溶栓前应用低分子肝素，每日一次和每日两次给药分别推迟至最后一次注射LMWH后18和8~10小时后开始溶栓两项半量阿替普酶治疗次大面积PE的RCT研究表明与单用抗凝剂相比溶栓疗效较好且未增加出血风险其与标准剂量抗凝疗治疗疗效相似，但出血风险降低。推荐治法：如果E患者有溶栓治疗的适应症，阿替普酶g静注后，继以90mg于2小时内给予（最多不超过1.g/kg）维持。如果有指征，但出血风，则考虑使用半案。5.有心跳骤停或心跳骤停前但无确切PE学证据临床怀疑PE急性恶化不适合行CT肺动脉造影（患者，超声心动图明急性右心脏超提示可能为急性PE。溶栓治疗可提高曾患心脏病，且确诊或怀疑为PE患者的自主循和存活率。英国胸科协会指南推荐对心跳骤停或有心跳骤停前表现的患者应用50mg栓子切除术。心跳骤停原因不明患者心肺复苏时禁止溶栓治疗。大型RCT表明原因不明的院外心脏骤停患者溶栓治疗与死亡率下降无关。推荐治疗方法：确诊或怀疑PE，患现心跳骤停心跳骤停前症状时应予以溶栓治疗。6.溶栓治疗禁忌患者的手术和非手术治疗重症PE合并持续的血流动力学障碍患者，若存在溶栓治疗禁忌症应考虑通过开放手导管为基础的方法进行取老年病例外科手栓死亡率>20%然而报道的47例患者术中死亡率为6%。导管介入疗法包括导管机械破碎超波加压盐射血栓切除或应用其他技术过负压吸引抽出血栓碎片一项荟萃分析发现期成功率为87。局部血栓内溶栓占67%，临床成功率高，推测原因可能是血栓破碎后增加其与溶栓剂接触的表面积导管介入治疗的主要并发症包括肺动脉破裂和大咯血，发生为2.4%，而栓子碎片导致的血流动力学恶法预测。虽然荟萃分析表明严重出血的发生率很低（594例患有18例非颅内出血需要输血，1例颅内出血，但存在全身性溶栓禁忌症患者血溶栓的出血风险明确。比较溶栓，手术取栓和导管为基础的干预措施初始治疗大面积PE的数据很少。目前指南限制外科栓允许在溶栓失败或存在溶栓禁忌症时应用。虽然栓子切除术扩大到大面积PE的初始治疗越来越被重视，然随机临床试验数据证实。推荐治疗方法：存在明显全身性溶栓禁忌症的大面积PE初始治疗的对比数据匮乏。依赖于心胸外介入治疗。7.初始治疗无应答的急性PE性PE患者对初始抗凝治疗无应答，且循环不稳定和/或呼吸衰竭日益恶化应考虑溶栓面积PE的MAPPET~3研究中，肝素作为初始治疗的患者中23延迟溶栓早期接受溶栓治疗者相比死亡率并无差异。虽然早期溶栓组织再灌注较好治疗14天后症状得到改善但未能改善溶栓出现的持续性血栓和并发（如肺梗塞或存在慢性血凝块。因此可能需要额外的影像学检查重新评估。存在持续性血凝块时，可以考虑重机械疗法。初始溶栓治疗失败的单中心回顾性研究表明，相比接受取栓术7%的死亡率复溶栓治疗的死亡为38%。肺梗塞治疗方法包括机械通气支持抗感染治疗和给与正性肌力药物若怀疑存在潜在慢性血栓栓塞虑桥接肺血管扩张剂治疗和脉内膜切除术。肺血管扩张剂在单纯急性PE中的作用也得到估。急性PE患者吸入一氧化氮可改善气体有限的数据表明前列素雾化吸入可使患者获益然而小型RCT能静脉注射依索前前列环素）可使患者获益。动物模型和人类急性PE应用西地那非万艾可）有效的报道也很少。推荐治疗方法单独抗凝治疗患者心血管功能不稳定或呼吸衰竭日益恶化时应考虑溶栓治疗如果溶栓治疗后无改善应重新评估残留血凝块或PE并发急性肺塞持续阻塞时手术优于重新溶栓。8.孕妇合并重症E已证实非大面积PE患者使用低分子肝素治疗是安全的，同时可有效预防PE复发，且该药不胎盘屏障。孕早期（妊娠前三个月华法林可导致胎儿畸形任何时期应用该药多与胎儿神经系统异常有关英国产科指引建议妊娠时禁止使用该药如果预产期前一个月发生PE，应插入可取出式下腔静脉滤器。最近一篇综述报道189例孕妇合并静脉血栓栓（VTE受溶栓治疗后严重出血的发生率为2.6%，无孕产妇死亡率。围产期溶栓相关性出血风险更大也有报道通过机械破碎低剂量导管溶栓和手术血除，主要取决于情况。推荐治疗方法：低分子肝素抗是孕妇合并PE首先。孕期大面积E应全身性溶栓，但如果出血风险较高（例如，围，推荐手术或机械疗法，这取决于局。9.急性PE合并右心房血栓急性PE患者右心房血生率为4~8%。主要包括两种类型：A型早期死亡率较高血栓长而薄蠕状移动临床重症PE关。心输出量低肺动脉压高和严重三尖瓣关闭不全使血凝块从外周静脉缓慢的转移至肺血管B型由静止的非特异栓组成60%的病例与PE无关，且早期死亡率低。（C虫有阻塞右心房或心室血流的潜在风险A诊A常有效，敏感性为100%，但无右心室扩张由于不完比灌注可案仍不清楚42例肝素、溶栓或手术取栓治疗患者的2周死为20~25%。系统性回顾分析发现7例患者中接受溶栓（%）和抗凝（29%）治疗相比手术（24）治疗死亡率较低。一组那沙普酶治疗的16例患者，24h内右心房血栓均消失，30天存活率达到100%。少数患者血栓可能跨越PFO导致额外身性栓塞险。（14%）治疗后率较高溶栓治疗患者然血流动力学改善明显亡率（36%）更高。因此，AHA指南推荐手术取栓作为本组的最佳治疗方法。推荐治疗方法A型血栓建议溶栓治疗而B型血栓予以单独抗凝治疗。血栓跨越FO建议手术取栓，可行，则推荐单独抗凝治疗，但重症PE需要溶栓。C型血栓建议手术取栓，如果血栓非常大且与右心房或心室流出道应予取出。10.急性PE和IVC滤器植入如果急性PE患者存在抗凝禁忌症或1月内需暂抗治疗时应植入可取出式IC于400端T患者接受抗凝治疗的随机对照试验表明植入IVC滤器可减少后续PE的发生率，然而对死亡率没有影响。ACCP指南推接受抗凝治疗的PE患者取消IVC植入，虽然他们承认低血压患者益还不明确。回顾性分析国际协作PE注册数据发现C植入与大面积PE患者90天死亡率降低相关虽然只有10%患者植入IVC滤器和三分之一的患者接受溶栓治疗。一于DT相关的PE患者可取出式IC滤器植入（PREPIC-2）的大型T最近以摘要的形式呈现。发现IVC植入对PE复发、并发症或死亡率没有影响。性E限制使用IVC凝禁忌症患者中使用。目前证据不支持次大面积PE端DVT患者好在推荐内取出。.急性和慢性PE的区分近端显著的慢性血栓栓塞患者误用那沙普酶的现象并不罕见。几个因素提示可能为慢性肺栓塞状持续时长静脉栓塞史，存在肺动脉高压无全身性低血压及心动过速或狭住呼吸期间听诊）引起的双侧杂音支持慢性肺栓塞。心电图和超声心动图改变包括1联R波占主导地位且无心动过速和超声心动图肺动脉收缩压>60mmHg（右心室不能快速出现更高的压力，表明右室后负荷长期增加。McConnell征（右室游离和‘60/60流加速时间低于6s和三尖瓣梯度为30〜60mmHg性E。急性和慢性血栓栓塞性疾病可能出现V比例增加但V肥大和大支气管动脉均为慢性PE。肺动脉附壁血栓钙化与血管壁形成钝角，完全狭窄和部分狭窄，并有机化血栓‘网格'出现反向血流的血管再通迹象均提示性PE。肺实质外周楔形梗塞都见于急性PE然而马赛克样灌注与低衰减区肺动脉缩小提示为慢性P。推荐治法：慢性疾病史缩期肺动脉压显高，V气管动脉肥厚血栓钙化网格状和马赛克样灌注应高度怀疑为慢性肺栓塞。12.早期出院临床严重度评分系统可明确并发症发生风险较低的患者，这部分急性PE患者可需要住院I是应用最广泛有效的评分中40的PE患者开始口服抗凝剂时通常需要给予低分子肝素，然而Xa因子抑制剂使门诊治疗更为方便。患者早期安全出院依赖于多学科综合治疗包括快速成像，准确评估适当支持治疗以及出院病人的随访忧虑或疼痛时极低或低危患者仍可安排住院。初步评估认为不适合出院的患者，48小时后重新行PESI评分后仍可能适合门诊抗凝。推荐治疗方法者PESI评分极低或低时可建议早日出院，但需要强大的综合治疗支持和密切随访。13.新型口服抗凝剂利伐沙班是Xa因子直接抑制剂，是目前唯一在英国获得授权并批准上市的新型口服抗凝剂（NOAC，主要用于治疗和二级预防DVT和PE。然而，其他的NOAs（达比加接凝血酶抑制剂；以及阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制剂）不劣于常规的抗凝治疗，治疗PE安全有效。达比加群（RE~COVER）和依度沙班（HOKUSAI）研究中，所有患者初始接受肝素治疗分别为