抗癫痫药物进展课件

抗癫痫药物的最新进展

福建省立医院儿科

陈琅

抗癫痫药物的最新进展1癫痫是神经系统常见疾病之一。国外不同地区发病率约24～114/10万/年，患病率为3～10‰。我国癫痫的发病率为35/10万/年，患病率为4～9‰，最新调查显示患病率约7‰，活动性癫痫患病率为4.6‰。左启华等对全国六省二市85170名0～14岁儿童的流行病学调查显示，儿童癫痫（不含热性惊厥）的发病率为151/10万/年，患病率为3.45‰。癫痫的起病与年龄有密切关系，临床上许多癫痫综合征呈年龄依赖性特征。小儿癫痫大多数发生于学龄前期，婴幼儿期是癫痫发病的第一个高峰期。估计我国目前癫痫患者总数约900万，每年新发癫痫人数约40万。约70-80%患者未接受正规诊断与治疗，活动性癫痫治疗缺口约60%。癫痫是神经系统常见疾病之一。国外不同地区发病率约24～1142Epilepsy:Incidence/100,0002001501005000 20 40 60 80 100AgeHauser,Epilepsia33:1992Epilepsy:Incidence/100,0002003癫痫治疗的方法。癫痫治疗的方法很多，迄今。抗癫痫药物一直是癫痫治疗的首选的主要手段。对于药物治疗无效的难治性癫痫，可以采用手术、特殊（生酮）饮食、迷走神经刺激术等癫痫治疗的方法。癫痫治疗的方法很多，迄今。抗癫痫药物一直是癫4药物治疗的基本原则1.

确诊后尽早治疗。一般癫痫发作2次即应开始用药。2.

合理选择抗癫痫药。应根据癫痫发作类型或癫痫综合征选用药物。3.

尽量单药治疗，只有单药治疗确实无效者，方考虑合理的联合治疗。4.

必要的治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM），根据药代动力学参数和临床效应调整剂量。药物治疗的基本原则5大多数患者（60-80%），在使用了合适剂量的适当抗癫痫药物（Anti-epilepticdrugs,AEDs），可以使癫痫得到有效控制；60%可以永久缓解；30-40%AED不能控制发作——难治性癫痫。尤其是婴幼儿的一些癫痫综合征，特别难以治疗。1990年以来，10余种新的AED投入了临床应用。为临床医生选择AED提供了更广泛、有效的选择。这些新的AED大多耐受好、副作用小，许多病人使用旧的AED无效的采用新的AED后癫痫得到有效控制。大多数患者（60-80%），在使用了合适剂量的适当抗癫痫药6AED的治疗原则1.

简化服药方法。根据药物半衰期给药，分配好服药间隔。2.

规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。3.

定期随诊。注意不良反应，给予必要的心理支持。4.

新型抗癫痫药物的合理应用。5.

停药后复发，可恢复原方案重新治疗，多数仍然有效。6.

强调治疗的最终目标是使患儿拥有最佳生活质量，始终突出治疗的个体化原则。AED的治疗原则1.

简化服药方法。根据药物半衰期给药，分配7治疗目标抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，以实现理想的远期预后和最佳的生活质量。很好地理解并把握上述有关原则，有助于上述目标的实现。治疗目标抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度8

表1.传统抗癫痫药物的选择（依药效顺序排列）

类型药物选择部分性发作卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠部分性发作继发全身性发作卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠原发性全身性发作丙戊酸钠、苯巴比妥(小婴儿可首选)、卡马西平失神发作乙琥胺、丙戊酸钠、氯硝西泮强直-阵挛发作、阵挛发作苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠强直性发作卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠肌阵挛、失张力发作丙戊酸钠、氯硝西泮、ACTH婴儿痉挛症ACTH、强地松、丙戊酸钠Lennox-Gaustaut综合征强地松、丙戊酸钠、氯硝西泮、ACTH、生酮饮食Landau-Kleffner综合征强地松、丙戊酸钠、氯硝西泮癫痫持续状态

地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、苯巴比妥、苯妥英钠

注：苯妥英钠因不良反应较为突出，儿科已经很少应用，2岁以下婴幼儿不作为长期维持用药。

表1.传统抗癫痫药物的选择（依药效顺序排列）

类9NewFDA-ApprovedAntiepilepticDrugsAnti-epilepticDrugYearPatientage(yrs)Mono-therapyPartialseizuresGeneralizedseizuresTrialsatCCHFelbamate(Felbatol)非氨酯1993>2xxxGabapentin加巴喷丁(Neurontin)1993>3xxLamotrigine拉莫三嗪(Lamictal-LTG)1994>2xxxxTopiramate托吡酯(Topamax-TPM)2019>2xxxTiagabine噻加宾(Tiagabine-TGB)2019>12xxLeviteracetam左乙拉西坦(Keppra-LVT)2019>16xxOxcarbazepine奥卡西平(Trileptal-OXC)2000>4xxZonisamide唑尼沙胺(Zonegran-ZNS)2000>16xxNewFDA-ApprovedAntiepilepti10强调单药治疗与合理的联合治疗

鉴于单药治疗具有不良反应较少、无明显的药物相互作用、相对经济、病人依从性较好等突出优点，单药治疗一直为大家所推崇。近年来更有大量研究证实，单药治疗有助于改善生活质量。初治病人首选单药治疗，发作终止率约50%；治疗失败者，经过科学系统的评估，如有充足证据证明确实治疗无效，可考虑换药，并继续采取单药治疗，仍有10%以上终止发作的机会。单药治疗确实无效，可以多药联合治疗，以不超过3种抗癫痫药为宜。联合治疗应尽量投用抗痫机制不同的、具有药代动力学和药效学互补优势的抗癫痫药物，同时最好能使不良反应相互抵消或互不加重。强调单药治疗与合理的联合治疗

鉴于单药治疗具有不良反应较少、11应用治疗药物监测知识

提高抗癫痫药物的疗效和安全性

治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)：是20世纪临床治疗学上划时代的重大进展之一。其目的是通过测定血中药物浓度并利用药代动力学原理和参数，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少中毒。TDM促使了医生主动从药代动力学的观点来制定和调整用药方案，使癫痫的治疗个体化、合理化，从而减少了选药、改量、换药及停药的盲目性，降低了药物毒副作用，明显地提高了疗效。北京大学第一医院的研究证实，应用TDM可使小儿癫痫完全控制率由39.2%提高到78.9%，“难治性癫痫”患儿完全控制率也有明显提高。说明一些原来经治无效的患儿并非对所用药物不敏感，而是其血药浓度过低或过高所致应用治疗药物监测知识

提高抗癫痫药物的疗效和安全性

治疗药物12TDM的主要指征(1)治疗安全范围窄(效量与中毒量接近)的药；(2)呈零级动力学消除的药物必须作监测，如PHT；(3)开始用药或调量前测血浓度基线，规律服药后测达峰时间、稳态血浓度及有效血浓度，作为长期治疗的参考；(4)诊断或处理中毒，尤其是中毒症状与疾病恶化症状不易区分时； TDM的主要指征(1)治疗安全范围窄(效量与中毒量接近)的13TDM的主要指征(5)发作严重者，用大于常规量仍无效时，需测血药浓度以鉴别是药量不足、药酶诱导、耐受还是中毒；(6)多药合并应用时，疗效不满意或有合并症时，用TDM调量；(7)监督和敦促患儿规律服药，是鉴别患儿依从性的可靠方法；(8)特殊人群如新生儿、肝肾受损病人的用药调整以及新药临床评价。TDM的主要指征(5)发作严重者，用大于常规量仍无效时，需测14

药物

有效血浓度(mg/ml)

中毒血浓度(mg/ml)

维持量[mg/kg.d]蛋白结合率(％)T1/2(h)苯巴比妥

15-40

>50

3-64550-110苯妥英钠

10-20>205-109010-60卡马西平

4-12>1210-307520-40丙戊酸钠

50-100>20030-60956-15地西泮

0.16-0.700.5-2.00.2-2.09820-60氯硝西泮

0.02-0.09>0.20.1-0.29020-40扑痫酮

5-15>208-152010-15乙琥胺

40-100>15030-60030-50抗痫灵

8-12托吡酯

4-812-21拉莫三嗪

2-20>405-155524-30

药物有效血浓度(mg/ml)中毒血浓度(mg/ml)15六、合理选择抗癫痫新药

随着社会经济发展与科学技术进步，新型抗癫痫药物不断研制成功，并不断显示出安全、有效的特点，合理选用抗癫痫新药，可能进一步提高癫痫药物治疗的效果，并可能避免或减少经典抗癫痫药物的不足或缺陷，不断完善并实现医生和病人对抗癫痫药物“疗效高、不良反应少、耐受性好、对生活质量无不良影响”的愿望。目前国际上常用的新型抗癫痫药物见表5。新型抗癫痫药物的药代动力学参数见表6。六、合理选择抗癫痫新药

随着社会经济发展与科学技术进步，新型16

表5.常用新型抗癫痫药物

化学名

英文

简写

商品名

商品名

加巴喷丁

Gabapentin

GBP

Neutotin

拉莫三嗪

Lamotrigine

LTG

利必通

Lamictal

托吡酯

Topiramate

TPM

妥泰

Topamax

奥卡西平

Oxcarbazepine

OXC

曲莱

Trileptal

泰佳宾

Tiagabine

TGB

Gabitril

左乙拉西坦

Levetiracetam

LEV

Keppra

唑尼沙胺

Zonisamide

ZNS

Zenegan

非氨酯

Felbamate

FBM

Felbatol

表5.常用新型抗癫痫药物化学名英文简写商品名商品17表6.新型抗癫痫药物的药代动力学参数

AED

蛋白结合率%

清除T1/2（h）

清除部位

临床意义

GBP

04-6

肾，100%

剂量依赖性吸收

LTG

5515-30

肝，90%

肝酶诱导剂增加其清除肝酶抑制剂降低其清除代谢产物无活性

TPM

9-17

15-23

肾,40-70％

部分肝脏代谢，酶诱导剂促进其代谢，代谢产物无活性

LEV

06-8

肾，66%

非肝代谢，代谢产物无活性

OXC

404-9

肝，70%

MHD为其主要活性代谢产物

TGB

964-7

肝，98%

经氧化代谢为无活性代谢产物

ZNS

40-60

24-60

肝，70%

肝酶诱导剂使其清除增加

表6.新型抗癫痫药物的药代动力学参数AED蛋白结合率%18DesignsofNewAEDs:Epilepsyisanabnormal,synchronousdischargeofanetworkofneuronsEpileptiformdischargesaretheresultofexcitationatneuronalsynapticpotentialsExitatoryPost-synapticPotentials:EPSPsExcitatoryneurotransmitters’(NTs)increaseEPSPs:Glutamate,aspartateInhibitoryNTsdecreaseEPSPs:GABA,glycineDesignsofNewAEDs:Epilepsyi19DesignsofNewAEDsThemajorfocusofAEDdevelopmenthasfocusedonagentsthateither:BlockthereleaseofexcitatoryNTsBlockthepresynapticsodiumchannelBlockthepresynapticcalciumchannelAntagonizetheeffectofexcitatoryNT’sAnatagonizetheexcitatoryNTpost-synapticreceptorPotentiatetheeffectofinhibitoryNT’sBlocktheinhibitoryNTreuptakesiteManyofthenewerAEDsworkonseveralsites!DesignsofNewAEDsThemajorf20抗癫痫药物进展课件21抗癫痫药物进展课件22抗癫痫药物进展课件23抗癫痫药物进展课件24抗癫痫药物进展课件25最新的研究显示（Arzimanoglou,2019）不同的癫痫综合征对AED的反应不同，因此更加准确的诊断，及对AED作用机制的进一步了解，可以帮助医生更加有效地选用AED。患者的特征，包括初发年龄，发作频度，EEG和影像学资料都为正确的诊断，合理选择AED提供了帮助。最新的研究显示（Arzimanoglou,2019）不同的26药物诱发的Ep发作加重现象是临床上常被忽略和遗漏的重要问题。这种情况常发生于：1、药物过量或多药联用产生的药物毒副作用非特异性表现。2、某些药物对某些特定的惊厥类别或某些癫痫综合征的特异性副作用。药物诱发的Ep发作加重现象是临床上常被忽略和遗漏的重要问题。27卡马西平可以促发或加重许多惊厥的发作，如肌阵挛或失神发作，特别是原发性全身性癫痫，而对局灶性癫痫，药物加重发作则鲜见报导。苯妥因钠和氨已烯酸（Vigabatrin）有报导显示加重全身性发作；加巴喷丁（Gabapentin）可促发肌阵挛发生；苯唑地西泮（Benzodiazepine）有报导促发强直发作，特别在患Lennox-Gastaut综合征的患者。卡马西平可以促发或加重许多惊厥的发作，如肌阵挛或失神发作，特28对于一些孩子选择不治疗也许也是合适的，对于有诱发因素的惊厥，如绝大多数单纯性特性惊厥，偶发的Rolantic癫痫，青春期孤立性惊厥等可以不使用药物治疗而采用临床观察。（Camfield,2000）对于一些孩子选择不治疗也许也是合适的，对于有诱发因素的惊厥，29长期治疗的基本原则1、正确诊断

AED的长期治疗，只能在医生明确诊断癫痫后才能开始使用AED，试验性治疗以帮助确诊癫痫是一种医学谬误。过分诊断癫痫在临床上并不少见，一旦错误诊断，常常导致灾难性后果：包括长期用药的毒副作用，以及戴上癫痫这顶帽子后给孩子造成社会心理上的负面影响，对一个家庭正常生活的打乱，因此正确诊断非常重要。长期治疗的基本原则1、正确诊断30ＥＥＧ是一种非常有用的诊断工具。尤其睡眠脑电图，必须作为诊断的首选检查，对于所有新诊断病人，至少要有一次睡眠脑电图，但是必须记住的是①相当比例的ＥＰ患者可以有正常的脑电图，即使采用过度换气，光刺激诱发睡眠记录和剥夺睡眠脑电记录。②反之一个不正常的或发作性的ＥＥＧ，也无法作为确诊癫痫的足够证据。必须全面地结合临床，详细采集病史，体征及必要检查。发作间期重复多次的检查ＥＥＧ或延长记录时间，以及睡眠ＥＥＧ，均是提高诊断的有效办法。ＥＥＧ是一种非常有用的诊断工具。尤其睡眠脑电图，必须作为诊断312、在无法确认惊厥不是由某些进行性，可以治疗的病症所诱发的之前，不能开始长期治疗。2、在无法确认惊厥不是由某些进行性，可以治疗的病症所诱发的之32无法确认这些疾病，不仅可能导致病人惊厥反复发作，还可能延误一些严重大脑器质性病变的治疗时机。惊厥可能是这些病症的早期信号。体检时要注意全身皮肤的检查，搜索神经皮肤综合征的征象，详细的眼睛检查，了解是否有颅内高压或眼球运动障碍；另外量血压是作为一项常规，但却经常被忽略的检查。MRI由于精确，可以有不同断面的扫描，对白质和灰质的良好分辨，可以作为惊厥患者的常规检查。无法确认这些疾病，不仅可能导致病人惊厥反复发作，还可能延误一33只有在再发的危险性很大时才考虑治疗，大量的研究表明，第一次无明显诱因的惊厥发生后，再发的可能性为40-60%，这个数字告诉我们，第一次无明显诱因的惊厥发生后，并不一定需要马上治疗，第二次类似发作后，由于再发可能性急剧升高，可以开始治疗。有时第二次发作和第一次发作间隔数年，甚至约一半的患儿终身只有一次发作。但对于复发可能性很大的失张力或失神发作，及少年性肌阵挛癫痫综合征，尽早治疗还是必要的。只有在再发的危险性很大时才考虑治疗，大量的研究表明，第一次无34但有些癫痫患者，在早期时，根据其发作情况、病史、体征、影像学和EEG检查，就可以判断出其癫痫可能发展为活动性，进行性的问题，早期治疗还是必要的，早期治疗可以改善预后，提高发作的控制率。所以是否开始治疗，完全是个性化的。至今没有一个严格、可行的指导方针，除了医生对病情的研判，还要考虑患者以及家长对治疗的意愿，及可能发生的复发对孩子生活、学习所存在的影响。但有些癫痫患者，在早期时，根据其发作情况、病史、体征、影像学354、尽可能明确分型或某一特定综合征的诊断。癫痫分型可以为药物选择提供参考。还有助于预测治疗时间，必要的辅助检查。如少年性肌阵挛首选丙戊酸钠，Rolandic癫痫可能就不需要AED治疗或只要短期小剂量的AED即可。正确的分型诊断，也有助于决定是否在初次发作后就开始治疗，以及何时停药。但是，对于初次发作，甚至部分反复发作的病人，正确分型有着一定困难，在这种情况下，可以首选广谱的AED，如拉莫三嗪或丙戊酸。4、尽可能明确分型或某一特定综合征的诊断。癫痫分型可以为药物36SeizureClassificationTheInternationalClassificationofEpilepticSeizuresClinicalObservation+EEGFindingsPartialSzGeneralizedSzFocalorlocalizationrelatedBilateralinitiallyWidespreadcerebralinvolvementILAE1981SeizureClassificationTheInte37Prevalenceofgeneralized

andpartialseizuresHauser,1992Prevalenceofgeneralized

and38PartialSeizureconsciousnessImpaired+automatismsconsciousnesspreservedConsciousnessimpaired+BilateralcerebralinvolvementSimpleComplexSecondarilygeneralizedPartialSeizureconsciousnessco39PartialSeizures部分性惊厥定义:惊厥起源于大脑的一个区域,或一侧大脑。如果发作扩散到双侧大脑–部分性惊厥继发全身性发作。临床表现取决于起源的部位:枕部:视觉障碍颞叶:行为异常,自动征,语言障碍额叶:运动和行为障碍PartialSeizures部分性惊厥定义:惊厥起源于40EstablishedDrugsforPartialSeizures

治疗部分性惊厥的传统药物Carbamazepine，卡马西平Phenytoin，苯妥因钠ValproicAcid，丙戊酸Phenobarbital，苯巴比妥EstablishedDrugsforPartial41EstablishedDrugsforPartialSeizures:

Sideeffects，副作用Phenytoin苯妥因钠牙龈增生，多毛症，皮肤粗糙，肝功能损害小脑萎缩Phenobarbitol苯巴比妥:行为障碍长期应用可能导致认知困难EstablishedDrugsforPartial42Carbamazepine卡马西平:

FormulationsandDosageFormulations剂型:Standard标准剂型:100mg/5mlsolution,100mgchewabletab,200mgtabNote:MUSTBEGIVENTID必须每天三次口服Extendedrelease缓释剂型:Carbatrol(extendedreleasecaps)100mg,200mg,300mgTegretolXR得理多(extendedreleasetabs)100mg,200mg,400mgNote:BIDdosingallowable可以每天服用两次Carbamazepine卡马西平:

Formulation43Carbamazepine卡马西平:

FormulationsandDosageDosingparameters用法:Initial初始:10mg/kd/d(adult:100-200mg/d)Increaseby10/mg/kg/dweekly,uptotargetrange(25-35mg/kg/d)Adultdose:400-2400mg/d肝脏代谢的自动诱导作用发生于治疗后的3-5周Autoinductionofhepaticmetabolismoccursat3-5weeksoftherapy:Checkserumlevelat4-5weeks4-5周查血药浓度Targetplasmaconcentration目标血药浓度:8-12mcg/mlCarbamazepine卡马西平:

Formulation44Carbamazepine卡马西平:

SideEffects副作用CNS中枢神经系统:Ataxia共济失调,diplopia复视,dizziness头晕,drowsiness嗜睡Hyponatremia低钠血症Idiosyncratic特质性:Hepaticdysfunction肝功能损害Whitecelldysfunction白细胞功能障碍Aplasticanemia再生障碍性贫血Rash皮疹StevensJohnsonCarbamazepine卡马西平:

SideEffect45NewestAnti-EpilepticDrugsNewestAnti-EpilepticDrugs46Oxcarbazepine曲莱:

Formulations,Dosage,Interactions副作用Sideeffects:总体来讲其副作用和卡马西平相似，但危险更小CNS:共济失调,复视,头晕,头痛,镇静Other:低钠血症,特质性的肝脏毒性,淋巴结病，皮疹不需要监测肝功能，,CBCFormulations剂型:Tablets:150,300,600mgLiquidsuspension混悬糖浆:300mg/5mlOxcarbazepine曲莱:

Formulations47Oxcarbazepine:

Formulations,Dosage,InteractionsDosage剂量:Children:8-10mg/k/dinitial,increase~5mg/kg/dweeklytomaintenance,20-50mg/kg/d(bid)Adults:600mg/dbid,increasebe300-600mg/dweeklytomaintenance,1200-2400mg/d(bid)Interactions药物相互作用:Decrease[OXC]:CBZ,PB,PHTIncreasedbyOXC:PHTDecreasedbyOXC:LCT,oralcontraceptivesRouteofelimination:50%renal,30%hepatic,cytosolicOxcarbazepine:

Formulations,48Leviteracetam左乙拉西坦:Mechanismofaction:unknown作用机制不明EfficacyinclinicalmodelsofepilepsySideeffects副作用:在动物模型中使用高度安全CNS:行为异常,攻击性,容易激动最常见于儿童Somnolence嗜睡,HA头痛,dizziness头晕Idiosyncratic特质性Blooddyscrasia–DoesnotrequireserummonitoringLeviteracetam左乙拉西坦:Mechanism49Leviteracetam左乙拉西坦:

Formulations,Dosage,InteractionsFormulations剂型:Tablets:250,500,750mgLiquid:100mg/mlDosage剂量:Children:10mg/kg/d(bid)initial,titrateby10mg/kd/dqweektomaintenanceof40-60mg/kg/dAdults:500mgbid,titrateto1000-3000mg/dInteractions:none不存在药物间相互作用Routeofelimination排泄途径:66%renalLeviteracetam左乙拉西坦:

Formulati50Zonisamide唑尼沙氨:

Formulations,Dosage,InteractionsMechanisimofaction作用机制:磺胺类衍生物，阻止钠钙通道，抑制兴奋性神经递质的释放Sideeffects副作用:CNS:镇静,兴奋,头晕,头痛Other:厌食,体重减轻,多汗症,肾结石特质性:肝脏毒性,皮疹,血液系统异常Doesnotrequireserummonitoring不需要血浆监测ApprovedforpartialseizuresintheUSMorewidespreadclinicaluseinJapandemonstratedefficacywithgeneralizedseizures,esp.myoclonus.AlsousedinJapanforinfantilespasmsZonisamide唑尼沙氨:

Formulations,51Zonisamide唑尼沙氨:

Formulations,Dosage,InteractionsFormulation:100mgcapsDosage:Children:2-4mg/kg/dinitial,5-9mg/kg/dmaintenance,bidAdults:100mg/dinitial,increaseevery2weeksto100mg/d,qd-bidRouteofelimination:50%hepatic,35%renalInteractions:Decrease[ZNS]:CBZ,Pb,PHTNote:sulfonamide:avoidinptsw/sulfaallergiesZonisamide唑尼沙氨:

Formulations,52GeneralizedSeizuresDefinition定义:

Seizureswhichinitiateinbothhemispheresofthebrain

惊厥起源于大脑两侧Clinicalmanifestations临床表现Dividedinto2groups:nonconvulsivevs.convulsiveseizuretypes分成痉挛和非痉挛型GeneralizedSeizuresDefinition53Non-convulsiveGeneralizedSeizures:

TypicalAbsence典型失神发作Brief,5-10secabsence短暂，失神5-10秒Fewautomatisms很少有自动症3Hz.(cyclespersecond)spike-wavedischarges每秒三次的棘慢综合波AtypicalAbsence非典型性失神发作Longerduration发作持续时间长Gradualonsetandtermination逐渐发作和终止Slow(1-2Hz.)spike-wavedischarges每秒1-2次的棘慢波Non-convulsiveGeneralizedSei54ConvulsiveGeneralizedSeizures:Clonic:

repetitivecoarsejerkingTonic:

sustained,increasedmuscletoneTonicClonic:bothincreasedtone,andrepetitivejerkingMyoclonic:

brief,shock-likemusclecontractionsAtonic:

abruptlossofmuscletoneConvulsiveGeneralizedSeizure55EstablishedDrugsforGeneralizedSeizuresEstablishedDrugsforGenerali56EstablishedDrugsforGeneralizedSeizures:

SideeffectsPhenobarbitol苯巴比妥:Behavioraldisturbance行为障碍Possiblelong-termcognitivedifficulties长程使用认知障碍Phenytoin苯妥因钠Cosmetic:Gingivalhyperplasia,hirsuitism,coursefaciesHepaticdysfunctionCerebellaratrophyLong-actingbenzodiazepines长效苯唑地西泮Sedation镇静Tachyphylaxis快速抗药反应EstablishedDrugsforGenerali57Ethosuximide乙琥胺:

the“Amoxicillin”ofAEDsSafe,effectiveAEDExclusiveeffectivenessforabsenceseizures: NeedtochangeAEDsifotherseizuretypesdevelopDosingisbasedonweight(20mg/kg/d),butusuallyrelativelyempiric:250mgbidforsmallchildren,500mgbidforlargerchildrenFormulation:250mgcap,250mg/5mlliquidTitrationisbothclinicalandEEGdependent:Seizure-freebyhistoryNoepisodesof3Hzspikeandwave>5sec.Ethosuximide乙琥胺:

the“Amoxicil58Ethosuximide:sideeffectsPrimarilygastro-intestinal主要是胃肠道:Abdominaldiscomfort,nausea,vomiting,anorexia,anddiarrhea腹部不适，恶心，呕吐，厌食，腹泻Canbeamelioratedbytakingw/foodLessfrequently,CNS-related:Drowsiness,dizziness,fatigue,headache,behavioralchanges嗜睡，头昏，疲乏，头痛，行为改变Routeofelimination排泄途径:65%hepatic,20%renalEthosuximide:sideeffectsPrim59ValproicAcid丙戊酸:

Formulations,Dosage,InteractionsFormulations剂型:125mgsprinkle125,250,500mgtabs250,500mgXR(qddosing)250mg/5mlsyrupDosage剂量:Children:5-10mg/kg/dinitial,titrateweeklyto15-60mg/kg/d,bid.Adult:currently,500mgextendedreleaseqd,titrateasneeded,max4000mg/dValproicAcid丙戊酸:

Formulation60ValproicAcid丙戊酸:

Formulations,Dosage,InteractionsTargetplasmaconcentration:50-100mcg/mlDruginteractions药物的相互作用:Increase[VPA]:aspirinDecrease[VPA]:CBZ,LTG,Pb,PHTIncreasedbyVPA:LTG,PbRouteofelimination排泄途径:>95%hepaticValproicAcid丙戊酸:

Formulation61ValproicAcid丙戊酸:

SideEffects副作用CNS:Tremor震颤,dizziness头昏,drowsiness嗜睡,moodchanges情绪改变Other:Alopecia秃头症Weightgain体重增加Increasedriskofpoly-cysticovarydisease增加多囊卵巢病的可能Hyperammonemia高血氨血症Idiosyncratic特质性:Hepaticdysfunction/hepaticfailure肝功能障碍/肝功能衰竭Plateletdysfunction血小板功能障碍Pancreatitis胰腺炎Teratogenicity致畸性Increasedriskofneuraltubedefects增加神经管畸形的危险Folicacidsupplementationmandatoryinwomenofchild-bearingageRequiresserummonitoringofLFTs,platelets需要监测肝功能和血小板.MoremonitoringmayberequiredincertainpatientsValproicAcid丙戊酸:

SideEffect62NewerAEDsforGeneralizedSeizures

AbsenceLGS Myoclonic Tonic-ClonicFelbamate ++ Gabapentin Lamotrigine +++ ++ ++ ++ Topiramate ++ ++ Tiagabine Ref:Gilmanetal,2019NewerAEDsforGeneralizedSei63拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）国内商品名为利比通（Lamictal），目前国内仅有片剂50mg。动物实验证实拉莫三嗪的抗痫作用机制是阻断电压依赖性钠通道，稳定突触前膜，抑制兴奋性神经递质的释放，抗痫谱与苯妥英钠相似。拉莫三嗪对儿童属广谱AED，多中心285例癫痫儿童的开放加药研究显示对所有发作类型均有效，尤其失神、非典型失神和失张力发作效果更好，大剂量（223－400mg/d）对Lennox-Gastaut综合征也有效，尚需对更多类型的癫痫做双盲对照研究。口服吸收完全，2.5小时达血峰浓度，口服生物利用度100%；蛋白结合率为55%，表观分布容积1.2L/kg；大部分由肝脏的葡萄糖醛酸化作用代谢，代谢物为N-葡萄糖醛酸甙（N-glucuronide）无活性；8%的原药尿中排出，清除率42L/min，半衰期为24－29h。有效血浓度为2－20mg/ml，血浓度大于40mg/L时出现副作用。拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）国内商品名为利比通64Lamotrigine(Lamictal,利必通)Mechanismofactionrelatedtoinhibitionofglutamate(excitatoryNTrelease):InhibitsreleasethroughpresynapticsodiumandcalciumchannelsInitiallyapprovedasadjunctiveuseinadultpartialseizuresNowapprovedforchildren>2Broadspectrumofactivity广谱的作用:Monotherapyforpartialseizures部分性惊厥的单药首选Partialseizureswithgeneralization继发全身性发作的部分性惊厥Typicalabsence典型的失神发作Tonic强直性发作Tonic-clonic强直-阵挛型Myoclonic肌阵挛型Lamotrigine(Lamictal,利必通)Mec65

成人维持剂量为75～600mg/d，儿童单药治疗时初始剂量为0.5-1mg/kg.d，分2次服，每1-2周增加剂量，逐渐加至目标剂量，如效果不好可继续缓慢加量，维持量为5～15mg/kg.d。若与VPA同用，则初始剂量为0.2mg/kg.d，每日1次，每2周增加0.5mg/kg.d，维持量为1～5mg/kg.d。皮疹发生率为10％，主要为斑丘疹，常发生在用药后4周内，初始剂量过大时容易发生，与丙戊酸合用时发生率最高（22.8%）；儿童严重皮疹发生率为1：100，可出现严重血管神经性水肿和StevensJohnson综合征。拉莫三嗪不影响其它AED代谢，但其它AED可影响本药，如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平可使其半衰期降低为15h，丙戊酸可增加其半衰期达59h。

成人维持剂量为75～600mg/d，儿童单药治疗66Lamotrigine:ImportantSafetyInformation

DermatologicEventsSpectrumofLamotrigineassociatedcutaneousreactions

Simplemorbilliformrash单纯的麻疹样皮疹Urticaria(Hives)风疹（假膜性喉炎）Angioedema血管性水肿Stevens-JohnsonsyndromeToxicepidermalnecrolysis中毒性表皮剥脱性坏死Primarilyerythematous,morbilliform,andgeneralizedrashOnsetusually2-8wkafterstartinglamotrigineIncidence:Allclinicaltrials(N=3,051)Occurrence 10.2%Rateofdiscontinuation3.8%Rashrequiringhospitalization:0.3%patients

(Richens,Epilepsia.1994;35:S37-S40)Lamotrigine:ImportantSafety67Lamotrigine:DermatologicSideEffectsIncidenceofrashsignificantlyhigherinchildren(Dooleyetal,2019)Riskofrashincreasedby:ConcurrentVPAExceedingrecommendedinitialdoseExceedingtherecommendeddoseescalationWhendosedappropriately,newerevidenceshowsriskofrashsimilartoestablishedAEDs(CBZ,Pb,PHT)(Rzany.Lancet.2019;353:2290-2194)Recommendations:Startlow,GoslowPatientswhodeveloparashshouldbepromptlyevaluatedLamotrigineshouldbediscontinued,unlessrashclearlynotdrug-relatedLamotrigine:DermatologicSide68Lamotrigine:

Formulations,Dosage,Interactions副作用:头昏，头痛，恶心，共济失调，嗜睡，眼球震颤dizziness,headache,nausea,ataxia,somnolence,nystagmusAdditionalpediatricsideeffects在儿科的其他副作用:hyperactivity&aggressioninyoungchildren在小儿引发多动，攻击exacerbatescertainseizuretypes加重某些类型的惊厥发作Lamotrigine:

Formulations,Do69Lamotrigine:

Formulations,Dosage,InteractionsFormulations:Tablets:25,100,150,200mgChewable/Dispersibletablets:2,5,25mgDosingguidelinesWithoutVPA:Children:0.5mg/kg/dinitialdose.Increaseeveryotherweekby0.5mg/kg/dfor8weeks,thencantitrate1mg/kg/dtomaintenance(5-15mg/kg/d)Adults:25mg/dinitial,increaseeveryotherweekby25mg/dtomaintenance(300-700mg/d)Lamotrigine:

Formulations,Do70Lamotrigine:

Formulations,Dosage,InteractionsDosingguidelinesWithVPA:Children:0.15mg/kg/dinitial,increaseeveryotherweekby0.15mg/kg/dforfirst8weeks,titratetomaintenance,1-5mg/kg/dAdults:25mgqodx2weeks,then25mg/d,thencanincreaseby25mg/deveryotherweektomaintenance,100-200mg/dCommondruginteractions:Decrease[LTG]:CBZ,OXC,Pb,PHTDecreasedbyLTG:[VPA]Routeofadministration:>85%hepatic,10%renalLamotrigine:

Formulations,Do71Topiramate(Topamax,妥泰)

Multiplemechanismsofaction

多方面的作用机制GABAreceptoragonist:potentiatesinhibitionbyNTGABA受体协同剂，通过NT加强抑制Glutamatereceptorantagonist:inhibitsexcitatoryNT

谷氨酸受体拮抗剂：抑制兴奋性神经递质BlocksNaandCachannels:inhibitsexcitatoryNTrelease阻止钠钙通道：抑制兴奋性NT释放Weakcarbonicanhydraseinhibitor弱的碳酐酶抑制剂Topiramate(Topamax,妥泰)

Multi72 临床双盲加药研究证实妥泰为广谱AED新药，对成人和儿童难治部分性癫痫及全身性癫痫均有效，对Lennox－Gsataut综合征和婴儿痉挛症也有效。该药吸收快，生物利用度为80%，达峰浓度为2h。原形肾排。儿童药代动力学分析（1、3、6、9mg/kg.d四种剂量）证实妥泰为线性动力学，但单药稳态血浓度与剂量之比在儿童比成人低33%；半衰期儿童为15小时，（成人为20－30小时）；在与肝酶诱导性AED联合应用时，其血浆清除率比成人高54％，与非肝酶诱导性AED合用时比成人高44％。 临床双盲加药研究证实妥泰为广谱AED新药，对成人和儿童难治73成人开始剂量400mg/d，分2次服，以后每日增加25mg或50mg直至有效，最大量1600mg/d。成人不同剂量（200、400、600、1000mg/d）研究结果提示加大剂量并不增加疗效，但副作用增大。儿童推荐剂量从0.5～1mg/kg.d开始，每周或每2周增加0.5－1mg/kg.d至2mg/kg.d，再每周或每2周增加1mg/kg.d直至4－8mg/kg.d。难治性部分性发作与Lennox－Gastaut综合征<5岁剂量为15mg/kg.d，>5岁剂量为10mg/kg.d，婴儿痉挛症从25mg/d开始，逐渐加量，最大量可到24mg/kg.d。最常见的副作用是嗜睡、疲劳、注意