局部麻醉药2010课件

第三章

局部麻醉药

Localanesthetics麻醉药：麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物。

局部麻醉药是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地阻断神经冲动的传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失，以便进行外科手术的药物。作用于神经末梢及神经干。理想局麻药的条件1.选择性的作用于神经组织,对邻近其他组织无不良作用2.作用强，吸收快，作用时间长，毒性小3.作用可恢复4.可制成水溶液局麻药的吸收作用局麻药所需要的作用是局部作用，不希望药物吸收如果局麻药从给药部位吸收进入血循环，称吸收作用吸收作用可引起全身反应，这实际上是局麻药的不良反应——为防止局麻药的吸收及延长局麻药的作用时间，常在局麻药液中加入少量肾上腺素。不良反应1.中枢神经系统2.心血管系统局麻药直接注射到血管内可引起心室颤动而死亡。3.过敏反应普鲁卡因可引起过敏反应，用药前皮试。中枢过度兴奋后转为抑制，出现昏迷，呼吸衰竭而死亡。

局部麻醉五种方法1.表面麻醉（surfaceanesthesia）将药物涂于粘膜表面，使粘膜下神经纤维麻醉。用于眼、鼻、咽喉、气管、食道、生殖器粘膜浅手术的麻醉。丁卡因2.浸润麻醉（infiltrationanesthesia）

将药物注射到皮下或手术切口部位组织，使局部的神经纤维麻醉。普鲁卡因、利多卡因

3.传导麻醉（conductionanesthesia)将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经支配的区域麻醉。普鲁卡因、利多卡因、布比卡因4.蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal

anaesthesia）又称脊髓麻醉或腰麻（spinalanesthesia)。常用于下腹部和下肢手术。麻醉范围广，易进入中枢，吸收可扩张血管。

蛛网膜下腔麻醉的主要危险是呼吸麻痹和血压下降。血压下降用麻黄碱预防。5.硬膜外麻醉（epiduralanesthesia）将药物注射到硬膜外腔，通过扩散，使神经根麻醉。1.为临床常用的麻醉方法，上下肢手术2.药物不扩散至脑组织，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现象3.用药量大，易误入蛛网膜下腔，引起严重的毒性反应4.少量反复给药局麻药的临床应用特点：目录一、局部麻醉药的发展过程二、局部麻醉药的结构类型三、局部麻醉药的构效关系四、局部麻醉药的作用机制五、课后思考第一节局部麻醉药的发展古柯树叶——优良局麻药普鲁卡因的发现过程（1884-1904）16世纪秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛1860年Niemann从古柯树叶中提取生物碱晶体Cocaine

局麻部位在舌部1884年用于临床外科手术副作用：成瘾性致变态反应组织刺激性水溶液不稳定性可卡因Cocaine可卡因的结构苯甲酸酯羧酸甲酯四氢吡咯和六氢吡啶的双杂环对可卡因的研究++托哌可卡因可卡因爱康宁1.可卡因水解产物均无局部麻醉作用2.用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后麻醉作用降低或消失3.从爪哇古柯树叶中分离得到的生物碱托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮还原成酯得到）对可卡因的结构改造1.当去除氮原子上的甲基后，对其生理作用无显著影响，但将氮原子季铵化则活性丧失2.研究四氢吡咯和六氢吡咯环的必要性合成的α-优卡因和β-优卡因都具有局部麻醉作用α-优卡因β-优卡因3.除去羧酸甲酯基团可以消除成瘾性从苯佐卡因Benzocaine到普鲁卡因Procaine1890年发现对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。引入羟基则麻醉作用更强但溶解度小，不能注射。与盐酸成盐则酸性太强，也不能应用。（奥索卡因）（新奥索仿）引入氨基醇合成一系列化合物普鲁卡因Procaine第二节局部麻醉药的结构类型对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡因（又名奴佛卡因）ProcaineHydrochloride化学名称：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）-乙酯盐酸盐[4-Aminobenzoicacid-2-（diethylamino）ethylesterhydrochloride]构成酯的两部分结构特点苯甲酸氨基醇白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反应性状水溶液加碱液，析出油状Procaine放置后形成结晶（mp.57-59℃）pKa(HB+)8.8合成皮肤刺激性毒副作用药典规定：检测含量酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解性水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出–后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出酯基水解也是体内代谢主要部位芳伯氨氧化受pH、温度影响光线、空气中氧、重金属离子加速分解，宜避光贮存生产中常加入焦亚硫酸钠做保护剂芳伯氨易被氧化Procaine显芳伯胺的反应——在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐——加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料鉴别反应Procaine无可卡因的不良反应，毒性低，无成瘾性盐酸盐的水溶性大，可制成水针剂，具有良好的局部麻醉作用。用于浸润麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滞麻醉和局部封闭疗法。临床应用——至今仍是临床上广泛使的局部麻醉药——Procaine与可卡因相比较麻醉作用强度相对较低，作用时间短化学性质不稳定，易水解各种普鲁卡因的衍生物苯环碳链氨基侧链苯环上的变化氯普鲁卡因——起效快，效能强，代谢快，副作用低——在苯环上增加其他取代基，以增加酯基的空间位阻羟普鲁卡因——作用强，作用时间长。用于浸润麻醉奥布卡因——作用强，作用时间长。用于眼科表面麻醉——将苯环对位氨基的氢以其它烃基取代，增加氨基供电子能力丁卡因——麻醉作用比普鲁卡因强10倍，作用时间长达3h,穿透力强，无血管收缩作用——副作用比普鲁卡因大，但使用剂量小普鲁卡因结构改造中最突出的成就侧链氨基的变化布他卡因——比普鲁卡因作用强3倍，用于浸润麻醉和表面麻醉——增长碳链，或在侧链上引入支链烃基徒托卡因——麻醉作用强。二甲卡因（地美卡因）——与徒托卡因作用相似。电子等排体置换硫卡因——比普鲁卡因作用强，毒性大，用于浸润麻醉和表面麻醉——将羧酸酯基中的—O—以—S—、—NH—来代替脂溶性增大，显效快普鲁卡因胺——水溶液比普鲁卡因稳定，局麻作用仅为普鲁卡因的1／100，用于治疗心律不齐——酰胺键代替酯键——氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分基本结构二、酰胺类对氨基苯甲酸酯类酰胺类由天然生物碱Isogramine结构的确定导致利多卡因的合成性质稳定。麻醉作用比普鲁卡因强2倍，时间长1倍穿透性好，扩散性强，无刺激性。抗心律失常药物。盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride化学名称：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate合成酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻——使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解——体内酶解的速度比较慢结构特点Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢

其它酰胺类局部麻醉药

丙胺卡因盐酸阿替卡因盐酸罗哌卡因三、氨基酮类以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物结构特点盐酸达克罗宁（DyclonineHydrochloride）1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochlorideREVIEW电子等排体很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久毒性较Procaine低只作表面麻醉药——由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射四、氨基醚类二甲异喹和普莫卡因麻醉作用持久五、氨基甲酸酯类地哌冬和卡比佐卡因临床应用的大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由

亲脂性部分（Ⅰ）

中间连接部分（Ⅱ）

亲水部分（Ⅲ）第三节局部麻醉药的构效关系

苯环对位引入给电子基团，如氨基，局麻作用增强，反之减弱。氨基上的氢以烷基取代，麻醉作用增强，但毒性也增加苯环邻位、间位若再有其他取代基，如氯、烷氧基，作用时间延长芳环或芳杂环，以苯环作用最强药物持续时间的次序如下：药物作用强度的次序:-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-C3作用最强有支链取代，作用增强，毒性大。

大部分为