乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗课件

乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗主要内容简介肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据肝硬化患者联合治疗策略主要内容简介乙肝病毒感染现状20亿

乙肝病毒感染患者3.5亿乙肝病毒携带者75%的患者来自亚洲25-40%的CHB患者进展至

LC或HCC乙肝病毒感染现状20亿乙肝病毒感染患者HBsAg检出率高

(≥8%)中等(2%to8%)低

(<2%)MastEE,etal.MMWRRecommRep.2006;55:1-33.

CusterB,etal.JClinGastroenterol.2004;38(10suppl):S158-S168.HBsAg阳性率%Taiwan10.0-13.8Vietnam5.7-10.0China5.3-12.0Africa5.0-19.0Philippines5.0-16.0Thailand4.6-8.0Japan4.4-13.0Indonesia4.0SouthKorea2.6-5.1India2.4-4.7Russia1.4-8.0US0.2-0.5HBV的发病率:全球统计数据HBsAg检出率高(≥8%)MastEE,eta急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代偿）>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的儿童发展为慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

-

822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8HBV感染自然史急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感肝硬化组织学改变骆抗先,肝脏,2007,12(1):54-551例慢性乙型肝炎间歇性炎症活动后急性发作。初检时仅G1S0（A）,4年半后已时前期肝硬化（B）病变活跃进展的活动性肝硬化终末期肝硬化活动性肝硬化的早期发生肝组织由小结节组成，纤维间隔中由大量炎性细胞浸润；融合性坏死区残留许多肝细胞形成的花结；大量胆小管反应广范围的融合性坏死，残留的肝细胞嗜酸性，纤维塌陷和纤维化。肝细胞形成胆管花结，箭头可见肝细胞移行肝硬化组织学改变骆抗先,肝脏,2007,12(1):54-5终末期肝病的精确生存率2项关于终末期肝病精确生存率的临床研究美国研究：慢性乙肝病毒感染的患者1N=379;n=130例肝硬化患者

评估了肝硬化患者的5年生存率,55%vs86%与慢性活动性肝炎相比欧洲研究：

HBsAg-阳性的肝硬化患者2N=98;n=21例患者为失代偿性肝硬化评估了失代偿性肝硬化患者的5年生存率,14%vs84%与代偿性肝硬化相比Weissbergetal.AnnInternMed.1984;101:613.DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.终末期肝病的精确生存率2项关于终末期肝病精确生存率的临床研84%vs14%DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.HBV相关性肝硬化生存率与肝功能代偿与否的相关性生存率（%）代偿性（n=77）失代偿性（n=21）年84%vs14%DeJonghetal.Gast乙肝肝硬化患者的临床治疗目标代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化患者的临床治疗目标代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失抗病毒治疗

抑制HBV病毒复制减少肝细胞坏死性炎症改善或维持现有肝功能HBV相关性肝硬化的管理抗病毒治疗HBV相关性肝硬化的管理ALT干扰素1991抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展血清学HBVDNA(PCR)HBVDNA(杂交法)聚乙二醇干扰素2005替比夫定

2006拉米夫定

1998阿德福韦2002恩替卡韦2005实验室检测方法的发展HBVDNA

(实时

PCR)替诺福韦2008口服抗病毒治疗的“新时代”ALT干扰素抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进现有的口服抗病毒药物LVDETCLdTClevudineADVTDFETV环戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷无环磷酸盐化合物现有的口服抗病毒药物LVDETCLdTClevudineAD肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据肝硬化抗病毒治疗的长期循证医学证据生存率（%）

13245020406010080肝硬化1失代偿性肝硬化214%55%79%年Perrilloetal65%Villeneuveetal01Weissbergetal,2DeJonghetal拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者:

治疗后累计生存率显著提高生存率（%）13245020406010080肝硬化14006试验证实拉米夫定可延缓肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，BSP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验证实拉米夫定可延缓肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.4006试验3年数据证实：拉米夫定显著降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047)发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%4006试验3年数据证实：3年贺普丁组3.9%(17/4364006试验随访10年数据证实：

组织学明显改善，显著延缓疾病进展所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分≥4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转基线

(n=16)随访末(n=16)P

值HAI肝脏炎症活动指数7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纤维化评分5.3±0.73.6±2.20.011谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.20094006试验随访10年数据证实：

组织学明显改善，显著延缓3例患者纤维化完全逆转治疗前随访末谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.2010HE染色网状纤维染色Ishak评分:5分到0分长的纤维间隔炎症细胞浸润,重度界面性肝炎正常肝组织无纤维组织增生3例患者纤维化完全逆转治疗前400610年随访血清转换率结果随访10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清转换2/27,7%HBVDNA均小于300copies/mlHBeAg阳性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清转换9/23,39%谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.2009400610年随访血清转换率结果随访10年(n=27)HB发生耐药后的挽救治疗患者

依然获得很好的临床益处27例患者中，共有11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异5例加用ADV；5例换用ADV；1例换用ETV与无变异患者相比，临床转归无显著差异无变异组（n=16）有病毒学突破或变异组（n=11）P值HBsAg阴转3,19%00.247HBeAg血清学转换*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA检测不到11/16,69%10/11,91%0.349肝脏组织学改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病进展1/16,6%4/11,36%0.125*仅针对基线HBeAg阳性者；#仅针对接受2次肝组织学检查者谢青等.拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.2009发生耐药后的挽救治疗患者

依然获得很好的临床益处27例患者中4006研究10年随访数据小结400627例10年随访研究数据证实拉米夫定长期治疗明显改善组织学拉米夫定长期治疗血清转换率高拉米夫定10年单药治疗的耐药率为40％左右，即使发生耐药，在挽救治疗后依然获得很好的临床转归4006研究10年随访数据小结400627例10年随访研4006研究10年随访数据的启示

基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的为设计进一步的干预策略（如早期加药，长期稳定控制HBVDNA)以获得更佳预后奠定基础4006研究10年随访数据的启示基于拉米夫定的长期治疗（长阿德福韦酯治疗的组织学改变：

第4和第5年vs基线Hadziyannisetal.AASLD2005ADV治疗后，与基线相比，第4和第5年坏死性纤维化Knodell评分中位值分别降低了4.5分和5.0分;Ishak纤维化评分中位值均降低了1.0.改善不变恶化020406080100Year4(n=22)纤维化炎性坏死Year5(n=24)患者比例(%)Year4(n=22)Year5(n=24)>50%的患者桥样纤维化和肝硬化的情况在第5年得到改善阿德福韦酯治疗的组织学改变：

第4和第5年vs基线Hadz4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.020406080012345ADV治疗年数Ishak纤维化评分下降≥1分病人的比例5年队列4年队列患者,%17/24(71%)P=.005*12/22(55%)‡*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势‡1名病人同时接受拉米夫定治疗.4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分HadziyannETV治疗的患者肝活检显示纤维化得到改善ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.

Photomicrograph(Patient51135)reproducedwiththekindpermissionofZachGoodman,AFIP,USA.Massontrichome染色:蓝色

=瘢痕组织Stage6Stage6Stage2基线第48周

第268周ETV治疗的患者肝活检显示纤维化得到改善ChangTT,肝硬化患者联合治疗策略肝硬化患者联合治疗策略2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.14.中华肝脏病杂志》2000年第8卷第6期.15.中华传染病杂志2005.25中国指南15西安方案1410年来乙肝治疗共识发展历程2001200520072004200620082003AP乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识与分歧代偿性肝硬化失代偿性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可检出EASL2009只要可检出HBVDNA就应该治疗即使HBVDNA很低，也要治疗AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALTHBVDNA可检出Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement乙肝肝硬化抗病毒治疗指征的共识与分歧代偿性肝硬化失代偿性肝硬肝硬化抗病毒治疗的策略长期治疗1快速、强效抑制病毒1预防耐药发生1安全性好，患者耐受21EASL2APASL肝硬化抗病毒治疗的策略长期治疗11EASL4006研究结果支持对肝硬化患者

采取更加积极的抗病毒策略第一阶段：单药治疗+耐药后换药第二阶段：单药治疗+耐药后联合第三阶段：优化治疗或者初始联合治疗4006研究结果支持对肝硬化患者

采取更加积极的抗病毒策略耐药后联合HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.肝硬化患者数：106例（73%）耐药后联合HBVDNA(logcp/ml)ADV10(1)中位随访时间：42个月（范围12-76）(2)TaqManreal-timePCR法，LLQ:1.5logcopies/ml(3)HBVDNA较治疗期间最低值升高>1log，每3个月检测一次(4)INNOLiPAV2检测rtN236T和rtA181V变异(5)与rtA181A混合的病毒群治疗年

(1)病毒学应答

1 2 3

45

(n=145) (n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<35copies/ml

(2)

86(61%) 94(70%) 100(79%) 96(88%)64(89%)ADV基因型耐药

(4)

00000病毒学突破

(3)

0 0 0 0

0rtA181T(5)

1(0.7%)1(0.9%)1(1.3%)00LAM耐药患者加用阿德福韦治疗5年：

耐药率为0%,89%患者能重获持续病毒学应答

Lampertico,AASLD2008abstract90686%HBeAg(-),73%肝硬化(1)中位随访时间：42个月（范围12-76）联合治疗节点前移（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R临床耐药LAM＋ADVforLAM-R基因耐药20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=124联合治疗节点前移020406080100LAM＋ADV02040608010019%5年累计失代偿发生率

%N=350N=28p<0.001联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐药LAM＋ADVforLAM-R临床耐药02040608010019%5年累计失代偿发生率%N48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治疗时间（月）

完全应答率*（%）LAM+ADV组ETV组初始联合治疗的完全应答率可能更高15549119299415完全应答率定义为:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选病例数19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.48%59%60%70%43%56%55%67%010203肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合治疗较LAM单药治疗效果更加明显YangYD，APSAL2010HBVDNALAM耐药率HBVDNALAM耐药率2年生存率转阴率转阴率治疗12月治疗24月患者比例（%）治疗24个月LAM单药治疗n=30LAM+ADV初始联合治疗n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）肝硬化患者中，LAM+ADV初始联合治疗较LAM单药治疗效果初始联合治疗:提高代偿性肝硬化患者

HBVDNA阴转率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288初始联合治疗:提高代偿性肝硬化患者

HBVDNA阴转率H联合治疗的时机选择Santantonioetal,2002积极主动PCRhybridizationALTHBVDNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612monthsALT耐药管理模式优化治疗模式初始联合模式被动处理联合治疗的时机选择Santantonioetal,20国际指南对联合治疗的推荐EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦AASLD,2009失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16国际指南对联合治疗的推荐EASL，2009European联合治疗方案的选择策略探讨普通慢乙肝优化治疗方案失代偿性肝硬化初始联合治疗方案代偿性肝硬化优化治疗方案初始联合治疗方案根据病情程度选择治疗方案临床诊断？联合治疗方案的选择策略探讨普通慢乙肝优化治疗失代偿性肝硬化初LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.