药物性肾损害

药物性肾损害

中山大学附属第一医院肾内科杨琼琼我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应（卫生部药品不良反应监测中心）。1988年~1999年：肾实质性ARF194例中药物相关者占29.9%；1990年1月~2001年12月：104例中37.5%与药物因素相关（北京大学第一医院资料）。药物性肾损害认识不足,尤其是对中药各种抗生素的广泛应用或非合理滥用药物

肾脏解剖生理特点

肾脏血流丰富肾脏耗氧量大肾髓质中逆流浓缩系统的作用肾小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用肾衰竭时药物半寿期延长低蛋白血症血循环中游离型药物浓度增加肾血流量不足的影响肾储备力不足,如在小儿或老人发病机制肾损害直接肾毒性

免疫炎症反应

梗阻性病变

代谢紊乱血流动力学影响

药物类型代表药物临床表现病理表现急性肾小管损伤/坏死氨基糖甙类抗生素、头孢霉素（一代头孢为主）、万古霉素、二性霉素B、造影剂、顺铂、磺胺类等ARF，多为非少尿型肾小管肿胀、空泡变性、肾小管上皮细胞脱落、严重者可致肾小管上皮细胞坏死急性间质性肾炎半合成青霉素、头孢霉素、非甾体类抗炎药、环孢素、利福平、万古霉素、磺胺类等。用药后两周发生用药后2-60日内发生临床表现为急性过敏性间质性肾炎综合征肾间质高度水肿,多数嗜酸性细胞、淋巴-单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。病程后期肾间质出现纤维化。肾小球和血管无异常病理学改变。IF为阴性，有时可见IgG、C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。慢性间质性肾炎

非甾体类抗炎药、顺铂、锂、汞、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、硝基化合物及中药木通、马兜铃、防已、厚朴等。镇痛剂为最常见。缺乏特异性，可表现为慢性肾功能衰竭或肾乳头坏死。

多灶性或弥漫性肾间质纤维化为本病特征，病变区域肾小管及肾小球常呈继发性损害：肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小球缺血性皱缩及硬化，严重者可致局灶或完全肾小球硬化。免疫荧光检查一般阴性，电镜检查也无特殊发现。类型代表药物临床表现病理表现肾小球疾病①非甾体类抗炎药等急性肾炎综合征或肾病综合征，蛋白尿、血尿、血压升高及水肿，少数病例呈肾病综合征表现。微小病变肾病②金、汞制剂和青霉胺等膜性肾病③海洛因、帕米膦酸钠等局灶节段肾小球硬化④青霉胺、利福平等急进性肾小肾炎新月体肾炎梗阻性ARF阿昔洛韦、磺胺类、甲氨喋呤、二甲麦角新硷等ARF：突然无尿及迅速血尿素氮升高药物结晶阻塞肾小管或集合管引起肾内梗阻，可在肾小管内见到药物结晶肾小管功能损害

四环素、环孢素、他克莫司、利尿剂、链脲霉素等

电解质和酸碱平衡失调，如低钾血症、高钾血症、低钠血症、低镁血症、肾小管性酸中毒等血容量严重不足或肾血管收缩非甾体类抗炎药、利尿剂、环孢素、造影剂等，肾前性ARF类型代表药物临床表现病理表现肾血管病变环孢素A血压增高和肾功能损伤肾小动脉和毛细血管玻璃样变性氟脲嘧啶、丝裂霉素微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血性尿毒症综合征。丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌呤醇、二甲胺四环素、青霉胺、苯妥英、异维甲酸和甲氨喋呤等。系统性血管炎，致坏死性肾小球肾炎和ARFACEI有效肾小球滤过压下降，肾局部缺血、急性小管坏死，肾前性ARF。合用利尿药物或过度限制钠盐伴低钠血症、血容量不足者易发*多种类型肾损害交叉、混合存在

常见有肾损害倾向的药物分类抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。生物制品:a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。抗肿瘤药:顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。重金属:汞、铅、锂、金、砷等。利尿剂:氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。抗惊厥药:苯妥英钠、卡马西平等。止痛剂:吗啡、哌替啶等。免疫抑制剂:环孢素、他可莫司等。抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。中草药及中药制剂

:含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。药物性肾损害的诊断用药史:种类、剂量、疗程全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，特别是慢性DIN，比较隐袭、不典型、易忽视。肾脏表现:少尿和无尿,蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结晶尿,原因不明的水肿,原因不明的高血压等。实验室检查:尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DIN早期敏感指标。近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿肾活检如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。治疗原则停用或减量肾毒性药物。多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。必要时以透析疗法挽救病人生命。应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。ACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用预防原则严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓度。加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。急性过敏性间质性肾炎

ThemostcommoncurrentdrugcausesofAINinclude:NSAIDs:includingselectiveCOX-2inhibitorsPenicillinsandcephalosporins:Methicillin(upto17%treatedformorethan10days).Rifampin

Sulfonamides:trimethoprim-sulfamethoxazole

furosemide,bumetanide,thiazide-typediuretics:muchlessoftenCiprofloxacin:alesserdegreeCimetidine(onlyrarecaseshavebeendescribedwithotherH-2blockerssuchasranitidine)Allopurinol

Protonpumpinhibitors:omeprazoleandlansoprazole

Indinavir

5-aminosalicylates，5-氨基水杨酸

(eg,mesalamine)与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。用药后两周发生，也有报道在用药后2-60日内。全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒细胞升高，血lgE升高。无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿肾小管功能损害：Fanconi综合症、肾小管酸中毒、Normaloronlymildlyincreasedproteinexcretion(=1g/day)inmostpatients

重症可致急性肾衰。临床和病理特点病理：肾间质水肿,多数嗜酸性细胞、淋巴-单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。病程后期肾间质出现纤维化。肾小球和血管无异常病理学改变。免疫荧光检查为阴性，但有时可见IgG及C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。drug-inducedAINHE400drug-inducedAINPAS250drug-inducedATNHE250NSAID-inducedAINHE250治疗及时停药应用泼尼松及免疫抑制剂：实验和临床资料显示steroidandcytotoxictherapy可能有效。无对照试验。Prednisone

：1mg/kgperdayor2mg/kgeveryotherday.inpatientswithsevererenalfailure：Pulseintravenousmethylprednisolone(1g/dayforthreedays).Cyclophosphamideorotherimmunosuppressiveagent(eg,MMF):1.NoimprovementintheSCrafter2-3wksofsteroidtherapy

2.CTX:2mg/kgperday3.diagnosisshouldbeconfirmedbyrenalbiopsy.

4.littledocumentedevidencetosupporttheefficacyofimmunosuppressiveagentsotherthancorticosteroidsandtheiruseisrarelyrequired.Duration:generally2-3mons,withgradualtaperingbeingbegunaftertheplasmacreatinineconcentrationhasreturnedtoornearthepreviousbaseline.

Advancedchronicdisease(Markedinterstitialfibrosis,tubularatrophy,andlittleacuteinflammation):Immunosuppressivetherapyisnotlikelytobeeffectiveandprobablyshouldbewithheld.Plasmapheresis:prednisoneandcyclophosphamide治疗的补充

指征：intherarepatientwiththeinterstitialnephritisseemstobeinducedbydepositionofcirculatingantibodiesagainstthetubularbasementmembranesIF：IgG线样沿肾小管基底膜沉积Noproofthatthismodalityiseffectiveinthissetting.大多患者在停用可疑药物，或使用prednisone治疗后可恢复。大多在开始的6~8周内有所恢复。可能是不完全恢复，即血肌酐持续在基础值之上。

复习发表的文献，在随访结束时血肌酐小于1.2和1.7mg/dL(110和150µmol/L)仅49%和68%。（itisnotclearwhatthebaselinevalueswere）(Rossert,J.Drug-inducedacuteinterstitialnephritis.KidneyInt2001;60:804.)预后抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平二性霉素B

特点约90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半衰期为2-3h，当肾功能减退时显著延长。血液透析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对其清除作用较弱。(耳毒性!)与剂量和疗程相关毒性的大小顺序：庆大霉素>妥部霉素>阿米卡星>奈替米星临床特点：用药后5～7日起病，7～10日肾毒性最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（2-5周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁、钙、钾血症病理：ATNFig:Relationshipbetweendurationofdaysofaminoglycosideadministrationandpercentageofpatientsdevelopingnephrotoxicity.(JASN1993,4(1):81-90)376048341547易感因素用药的剂量和持续时间：大剂量、较长时间（大于10日）及重复用药高龄原已存在肾脏疾病原已存在肝功能不全合并应用其他肾毒性药物水、电解质紊乱：脱水、血容量减少、低钠、钾或低镁血症利尿剂尤其是襻利尿剂合用肥胖防治措施用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状态及低钾血症、低镁血症。对高龄患者需慎用注意患者原有无肝、肾病变尽量选用肾毒性较小的抗生素。根据肾功能及血药浓度来调节用药剂量。延长给药间期。不与有肾毒性的药物合用。对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液。ARF时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的支持治疗，必要时予透析治疗。钙是一种氨基苷抗生素与生物膜结合的有效竞争抑制剂。实验研究证实，钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性，保护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平二性霉素B

特点主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积。无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎，也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。与药物剂量无关发生率1%-2%多为可逆性停药可痊愈，若ARF，则需透析和短期用糖皮质激素治疗。抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平二性霉素B

特点主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄Ⅰ代头孢：头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ）、头孢噻吩钠（先锋霉素Ⅰ）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-8克，可致ARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。肾功能不全病人使用应调整药物剂量。头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用头孢菌素类。抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物

利福平二性霉素B

主要在肾脏排出，尿中含量高，但尿内溶解度低，可在尿路形成结晶

(highlyinsolubleinurinewithapHof5.5orless阻塞性肾损害:尿路刺激症状、肾绞痛、血尿、少尿或无尿，严重者引起ARF与血浆蛋白结合起半抗原作用，引起过敏反应或抗原抗体反应急性间质性肾炎或肾病综合征G-6-PD缺乏者溶血性贫血血红蛋白尿，严重时表现为ARFSulfonamidecrystals:

needle-shapedcrystals,rosettes,andthoseresemblingshocksofwheat防治措施用药期间应多饮水:每天3升以上碱化尿液:pH≥7.15,可增加sulfadiazine溶解度20倍以上。使用易溶的磺胺药（如SMZ+TMP）过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素，必要时行血液透析治疗。抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平

二性霉素B

1971Pooleetal.首次描述。1971-1995陆续地报道54例。1998DeVrieseAnS等案例回顾分析（AmJKidneyDis1998;31:108–115)1998RommaniaCovicAetal.Rifampicin-inducedacuterenalfailure:aseriesof60patients.NephrolDialTransplant1998;13:924–9292001Wangetal.4casesreported:acutetubularnecrosisin3casesandacuteinterstitialnephritisin1case.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2001Jun;40(6):370-3.20011casereportedacuterenalfailurecausedbyrifampicinre-exposurewith10-yearofinterval.ChangGungMedJ.2001Nov;24(11):729-33.2002India

MuthukumarTetal.Acuterenalfailureduetorifampicin:astudyof25patients.AmJKidneyDis.2002,40(4):690-6drug-freeperiod:10daysto6years12patientsbiopsy:7patients(58%)acuteinterstitialnephritis(AIN)1patientCrescenticglomerulonephritis3patientsmesangialproliferationDeVrieseAnS等分析法文、英文文献报道48例RFP所致ARF：急性肾小管坏死：37例（77%），间歇服药35例（35/37），需透析19例。几乎都伴有溶血性贫血或血小板减少性紫癜。新月体肾炎：均为连续性使用RFP。急性间质性肾炎：5例（13%）轻链蛋白尿：4例（8%）

（Rifampicin-associatedacute

renal

failure:pathophysiology,immunologicandclinicalfeatures.AmJKidneyDis1998;31:108–115

）CovicA等分析60例重服RFP致ARF41M/19F,age22–68years,IasiDialysisCentrefrom1987to199516.6%ofallARFcasesTheintervalfromthelastRFPtreatment：21days~1year.A0.05%incidenceofpostrifampinARFinall120132casesoftuberculosistreatedinthesameperiod(1987–1995)Clinicalsigns：appeared20±12hafterrestartingtreatment.gastrointestinal

：abdominalpain,nausea,vomitinganddiarrhoea

‘flu-like’symptoms

：fever,generalizedachesandpains(100%)Haematologicaldisorders:

anemia

(96%),Leukocytosis(60.6%),thrombocytopenia(50%),reticulocytosis(>100000/ml)(35/57anaemicpts)，自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总胆红素增高，间接胆红素增高、血红蛋白尿网织红增高、positivedirectandindirectCoombs’tests)wasfoundonlyin15cases,10ofwhichalsohadthrombocytopenia.Renalinjury:54patients(96%)wereanuric,durationoftheanuricphasewasonaverage11.4±7days.Fourcaseshadtubulointerstitialnephritisandonetubularnecrosis;noglomerularlesionswereseenandIFwasnegative.Hepaticinjury:25%死亡率:1.6%.RFP致ARF在30天内恢复为40%,90天内达96%.NephrolDialTransplant(1998)13:924–929机制尚未明，可能与RFP相关抗体的产生有关文献报道，RFP治疗肺结核过程中出现抗RFP抗体，但主要见于间歇或中断给药治疗者。连续给药RFP相关抗体阳性率为2%。每周1次给药为55%，明显高于每周2次给药（40%）抗RFP相关抗体滴度高低与RFP副反应的发生呈正相关。诊断依据间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服FRP达22年),连续给药发病率低.服用RFP

2-3天内出现流感样症状,胃肠道症状肾损害：少尿、ARF血液系统表现:自身免疫性溶血、血小板减少、贫血、DIC等肝损害RFP抗体（+）肾损害的临床和病理特点急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或中断服药为其常见原因，但其预后好。新月体肾炎：均为连续性使用RFP，临床上多无明显发热、恶心、腹泻及溶血等症状，但肾功能进行性下降，预后差。急性间质性肾炎：continuous,non-interruptedmodeofadministrationofrifampicin轻链蛋白尿：无明显临床症状，以尿蛋白异常为主治疗立即停用RFP按ARF处理对抗RFP抗体滴度高的可考虑血浆置换。激素和免疫抑制剂：对新月体肾炎和急性间质性肾炎可应用。预后新月体型尽管透析能改善症状，但预后仍差；而急性肾小管坏死，肾功能多可恢复。抗菌药物引起的肾损害

氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类磺胺类药物利福平二性霉素B

常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着AIDS和器官移植患者增加，应用有增加趋势。肾损害：发生率：5%-80%临床表现：肾功能不全；肾小管功能损害:远端肾小管酸中毒和肾性尿崩症；尿钾排泄增多,低钾血症；尿镁排泄增多,低镁血症。机制:直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管及血管内皮细胞。预防：避免发生二性霉素B肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。盐负荷：在使用二性霉素B之前或过程中补足生理盐水（1literofisotonicoverthe60minutes）使用二性霉素B其他剂型，如lipidformulationsofamphotericinB或liposome-encapsulatedamphotericinB。或对一些真菌感染可选用非二性霉素B的其他抗真菌药。病程：停药后通常可恢复。但若再使用，又会发生肾功能不全。抗病毒药物引起的肾损害

ACYCLOVIR静脉使用500mg/m2,可出现肾毒性和神经毒性。静脉使用acyclovir

使得acyclovir快速从尿中排泄(通过肾小球滤过和小管分泌），但尿内溶解度低。特别在没有充分水化时，可在小管形成结晶，导致小管内阻塞，阻塞周围间质炎症。临床特点：在使用acyclovir

时即出现恶心、腰痛或侧腹痛

、血尿。尿检可发现针样acyclovir结晶（偏振光显微镜）。非少尿急性肾功能损害。治疗：停药后4-9天肾功能可完全恢复。充分水化后利尿（襻利尿剂），在使用利尿剂时要注意补足液体（preventvolumedepletionandalateslowingofflowwithinthetubules）。预防：在静脉使用

acyclovir

前充分水化(withtheurineoutputmaintainedabove75mL/h)和减慢药物输注时间（over1to2hours）。口服acyclovir

耐受性好，较少肾损害。Ganciclovirlittleorperhapsnoriskofcrystal-inducedacuterenalfailure。AdjustthedoseacoordingtoCCrCCr>80ml/minGCV5mg/kg，q12h

CCr50-79ml/minGCV2.5mg/kg，q12h

CCr25-49ml/minGCV2.5mg/kg，qdCCr<25ml/minGCV1.25mg/kg，qdFoscarnetNephrotoxicityupto66%照影剂引起的肾损害

（Radiocontrast-inducednephropathy，RCIN）造影剂分类阳性造影剂:原子序数较高，吸收X线较人体组织强。主要经肾脏排泄：碘的有机化合物，多用于泌尿系和血管照影等；排泄性胆管造影剂：有机碘化合物，如碘番酸油脂类造影剂：碘化油、主要用于管道、体腔的造影，如支气管、子宫、输卵管、副鼻窦、瘘道等。固体造影剂：硫酸钡，用于食道、胃肠道阴性造影剂：原子序数较低，吸收X线较人体组织弱。如空气、CO2等。造影剂评价水溶性：好且稳定性好。粘滞性：高粘滞性损伤微循环。血管造影和CT要低粘滞性，而脊髓造影要高粘滞。渗透压：渗透压高，易出现不良反应：肺动脉高压、血管内皮损伤、损伤血脑屏障等。离子型较非离子型、单体较二聚体的渗透压高。电荷：离子型干扰电解质和钙，负性肌力；损伤脑组织引发癫痫。化学毒性TypesofIodinatedRadiocontrastAgentsFirstgenerationagentsionicmonomershighlyhyperosmolal(approximately1400to1800mosmol/kg)Diatrizoate泛影葡胺Secondgenerationagentsnonionicmonomerslowerosmolality(500to850mosmol/kg)

iohexol,优维显300：每毫升水溶液含0.623克碘普罗胺（Iopromide）,碘浓度300mg/ml；优维显370：每毫升水溶液含0.769克Iopromide，碘浓度为370mg/ml

Newestnonionicdimers

iso-osmolal(approximately290mosmol/kg).Iodixanol（碘曲仑，伊索显）RCIN定义及临床表现RCIN是指使用静脉造影剂后引起的急性肾功能下降（排除其他原因）。临床表现轻重不一，多在造影后24~48小时内出现。轻者仅有蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿及肾功能减低(大多是轻度和暂时,在3~5天开始恢复，7～10天恢复到原水平)。重者可发生急性肾功能衰竭，尤其在造影前Scr超过4mg/dl（352mol／L），Scr可快速升高>5mg/dl(440mol／L)，甚而需要透析。不可逆肾衰罕见，与原有肾脏损害有关。RCIN发病率各家报道不一，0%~50%,与研究设计、造影方式、判断标准不同等有关。据报道，血管造影后RCIN发生率在肾功能正常人群中为0．6%～1．4%，在糖尿病和原有肾功能不全病人中达90%.RCIN发病机理确切机理尚未清楚，可能的机制有：直接肾毒性：临床观察和动物实验均发现，静脉注射造影剂后，尿酶排出增加，尿钠排泄分数和尿白蛋白排泄分数均增加。电镜下观察到近端肾小管上皮细胞空泡形成。体外肾小管细胞培养进一步证实，造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。肾缺血、缺氧：可由肾血流量改变、红细胞形态和携氧能力改变及肾内血流由皮质转向髓质引起。肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，可和TH蛋白相互作用形成管型，可能造成肾小管内梗阻。在多发性骨髓瘤病人，高钙血症、尿轻链蛋白排出增加等更易招致肾小管阻塞。大部分造影剂有促进尿酸排泄作用，尿酸结晶曾被认为是肾小管阻塞的原因之一。免疫因素：有人曾在造影后发生肾功能衰竭患者血中检测出免疫球蛋白(Ig)M型抗造影剂抗体示可能有免疫机制介入。RCIN危险因素(1)由多种危险因素造成，这些因素有时并非单独存在。原有肾脏损害：是最主要的危险因素。

Scr>1.5mg/dL(132µmol/L)或GFR<60mL/min.1.73m2.在RCIN患者中，60%病人有原发性肾损害.血清肌酐(Scr)异常者(Scr>133.6mol／L)造影后发生肾功能减退的危险性为Scr正常者的2．9倍在接受造影剂后Scr增高与原Scr水平之间存在正相关关系.糖尿病：肾功能不全的糖尿病肾病患者以往认为糖尿病是RCIN的一个危险因素。最近研究表明，糖尿病患者在接受造影后肾功能不全的发生直接与当时肾功能损害程度有关：肾功能正常的糖尿病患者发生RCIN的机会并不多，但伴有中度肾功能不全的糖尿病病人，RCIN发生率高达50%。Scr>397.8

mol／L的糖尿病患者在使用造影剂后几乎都发生急性肾衰。RCIN危险因素(2)肾灌注减少：如充血性心力衰竭或低血容量。禁水是作尿路造影前常规准备方法，胆道造影前常需服用泻药、清洁灌肠及限制水分摄入，这些都可造成体内脱水。在原有肾功能不全者，禁水非但不能使造影良好，而且可使RCIN的发生率增加。大剂量造影剂：造影剂剂量过大、3天内应用2种造影剂多发性骨髓瘤(witholdercontrastagents)ARF<1.5%，iftheuseofmoderncontrastagents其它：高龄(年龄>60岁)、高血压、蛋白尿、肝功能异常、高尿酸血症、造影剂腹主动脉注射等亦被列为危险因素。预防最好的治疗RCIN的方法是预防。若临床许可，尽可能选用超声、MRI或不用造影剂的CT检查，特别是高危患者。造影剂：尽可能使用小剂量，并防止短时间内（48~72hrs）重复使用。如：Verysmallamountsofcontrast(<10mL)havebeensafelyusedinpatientswithadvancedkidneydiseaseforexaminationofpoorlymaturingarteriovenousfistula

防止容量不足或同时使用NASIDs。静脉使用生理盐水水化或possiblysodiumbicarbonate

抗氧化：乙酰半胱氨酸acetylcysteine

低或等渗非离子型造影剂的使用造影剂的选择非离子低渗(600to850mosmol/kg)或等渗(approximately290mosmol/kg)造影剂：减少RCIN发生率.离子低渗造影剂,ioxaglate：与离子高渗造影剂相比,RCIN发生的危险减少.目前少有各种造影剂之间直接对比.非离子低渗造影剂如iohexol,渗透压比常规的造影剂小(600to850mosmol/kgversus1500to1800mosmol/kg),但仍为高渗。目前已广泛应用血管内造影。Inptswithnormalrenalfunction,agroupthatisatverylowrisk,

littleornoadvantageinthepreventionofcontrastnephropathywhencomparedtoionichyperosmolalagents.Inptswithmoderaterenalinsufficiency(plasmacreatinine1.4~2.4mg/dL[123to211mmol/L]),somenonionic,lowosmolalityagentshavebeenassociatedwithareducedincidenceofamildtomoderatedeclineinrenalfunction.非离子等渗造影剂Iodixanol,theonlycurrentlyavailableiso-osmolalnonioniccontrastagent(approximately290mosmol/kg),mayreducetheriskofnephropathyamongdiabeticswithrenalinsufficiency.(Comparedwiththelowosmolalnonionicagentiohexol)Arandomizedtrialof1196patientsundergoingcoronaryangiographywhichcomparedthelowosmolarnonionicagent

iohexolwiththehighosmolaragentdiatrizoate.Abenefitfromiohexolwasseeninpatientswithrenalinsufficiencyaloneorwithdiabetes.Amongpatientswithabaselineplasmacreatinineconcentrationabove1.4mg/dL(123mmol/L),ariseintheplasmacreatinineconcentrationofatleast1.0mg/dL(88mmol/L)wasseenlessoftenaftertheuseofiohexol(7.2versus15.8percentwithanionicagent).Thebenefitwasgreaterindiabeticpatients(11.8versus27percent).Rudnick,MR,Goldfarb,S,Wexler,L,etal.Nephrotoxicityofionicandnonioniccontrastmediain1196patients:Arandomizedtrial.KidneyInt1995;47:254.

Largestprospectivetrial:129diabeticswithrenalinsufficiency(Scr1.5to3.5mg/dL[133to309mmol/L])undergoingcoronaryoraortofemoralangiographywererandomlyassignedtoiodixanoloriohexol.Comparedwithiohexol,significantbenefitswithiodixanolincluded:Lowerpeakincreaseintheplasmacreatinineconcentrationwithinthefirstthreedays(0.13versus0.55mg/dL[11.5and48.6mmol/L]).Lowerincidenceofapeakincreaseinplasmacreatinineconcentrationofatleast0.5mg/dL(3versus26percent,oddsratio0.09,95percentCI0.02to0.41)or1.0mg/dL(0versus15percent).Lowermeanchangeinplasmacreatinineconcentrationwithinthefirstweek(0.07versus0.24mg/dL[6.2and21.2mmol/L])Aspelin,P,Aubry,P,Fransson,SG,etal.Nephrotoxiceffectsinhigh-riskpatientsundergoingangiography.NEnglJMed2003;348:491.CarbondioxideAnalternativecontrastagentiscarbondioxide,whichcanbeusedaloneorwithsmallamountsofiodinatedcontrast.Liss,P,Eklof,H,Hellberg,O,etal.RenaleffectsofCO2andiodinatedcontrastmediainpatientsundergoingrenovascularintervention:aprospective,randomizedstudy.JVascIntervRadiol2005;16:57.Thereisonlylimitedexperiencewiththisapproach,butwhereavailable,itshouldbeconsideredinordertominimizetheriskofcontrastnephropathy.SummaryforRadiocontract在高危患者（如SCr>1.5mg/dL(132mmol/L)或GFR<60mL/minper1.73m2，特别是糖尿病）推荐使用非离子型造影剂（低渗或等渗）。对糖尿病合并肾功能不全者，等渗非离子型造影剂iodixanol

比低渗非离子型造影剂iohexol减少RCIN发生的危险性。还需要随机前瞻的临床试验来评估等渗非离子型造影剂iodixanol(orotheriso-osmolaragentsifdeveloped)、低渗非离子型造影剂iohexol的肾脏方面的安全性。Hydration,mannitol,anddiuretics预防使用利尿剂或mannitol

在预防RCIN并不显示其优越性。Donotrecommendprophylacticuseofdiureticsormannitol.However,diureticsmayberequiredtotreatvolumeoverload.（uptodate，2006）静脉水化比口服补液好。Hydrationwithisotonicsalinesolutionissuperiortoone-halfnormalsaline,andthereisasuggestionthatisotonicsodiumbicarbonatemaybesuperiortoisotonicsaline.Forpatientsatriskforcontrastnephropathy,Recommendisotonicintravenoushydrationforprophylaxis.Theselectionoffluidandrateofadministrationmusttakeintoconsiderationthepatient'sabilitytotoleratethefluidload(eg,rapidvolumeexpansionmaybeharmfultoindividualswithreducedleftventricularfunction),theabilitytotoleratealkalinization,andthedegreeofunderlyingriskfornephropathy.Acetylcysteine硫醇类化合物，有抗氧化和血管扩张作用。对RCIN的治疗机制未明。可能与减少造影剂所致的血管收缩和氧自由基的产生有关。有关acetylcysteine

预防RCIN的临床试验和meta分析的结果各异。但是大多结果的趋向是有益的，而且它的耐受性好，相对便宜，所以推荐在高危患者使用。

而且推荐同时使用等渗液体水化和使用低渗或等渗造影剂。剂量：

▲Avarietyofdifferentdosingregimensforacetylcysteinehavebeenstudied.▲Mostcommonlystudiedregimen:600mgorallytwicedailyonthedaybeforeandthedayoftheprocedure.▲Patientsrequiringemergentprocedures：

acetylcysteineandhydrationmustbegivenrapidlyintravenousacetylcysteine(150mg/kgin500mLofisotonicsaline)canbeadministeredintravenouslyover30minutesimmediatelybeforecontrastexposure,followedbyacetylcysteineat50mg/kgin500mLof0.9%salinegivenintravenouslyoverfourhours.ProphylactichemofiltrationandhemodialysisRemovaloftheincitingcompoundfromthecirculationmightpreventcontrast-inducedacuterenalfailureGiventhelackofbenefitfromavailablestudies,donotrecommendroutineuseofhemofiltrationorhemodialysisforthepreventionofcontrast-inducedacuterenalfailure.Contrast-enhancedMRI

asanalternative

MRI静脉使用顺磁性造影剂，大多是含钆类（gadolinium）螯合物，大多从尿路排泄。许多研究证实使用小剂量MRcontrastagents做MRI检查是很少或无肾毒性的。基于目前有限的资料还很难确定含钆类造影剂对高危氮质血症患者完全无肾毒性。但和含碘的造影剂对比，含钆类造影剂对正常或肾功能下降的患者较安全，少有肾毒性。因此，对于高危患者又需要行血管造影，与用含碘的造影剂CT和常规血管造影检查相比，用含钆类造影剂行MRI检查首选。为减少MRI检查可能的肾毒性，含钆类造影剂的用量不超过0.3mmol/kgbodyweight。磁共振血管造影术（MRA）需使用高剂量使用含钆造影剂（低于0.3mmol/kgbodyweight影响造影质量），TheEuropeanSocietyofUrogenitalRadiologydoesnotrecommendtheuseofgadolinium-basedcontrastmediafordigitalsubtractionangiographyasameansofavoidingnephrotoxicityinpatientswithrenalimpairment。总结对于肾功能正常患者，注意防止容量缺失，少有出现RCIN的危险。对于肾功能不全患者，特别是糖尿病，Scr>1.5mg/dL(132µmol/L)或GFR<60mL/min.1.73m2，应采取以下措施：尽可能选用超声、MRI或不用造影剂CT检查，使用低剂量造影剂；低或等渗非离子型造影剂的使用；防止短期内重复使用(eg,<48hoursapart).防止容量不足或同时使用NASIDs。若无扩容禁忌，推荐早造影前和后几小时使用isotonicintravenousfluids。acetylcysteine,atadoseof600mgorallytwicedaily,administeredthedaybeforeandthedayoftheprocedure,basedonitspotentialforbenefit,andlowtoxicityandcost。diureticsonlyinpatientswithvolumeoverload.Wedonotrecommendtheprophylacticuseofmannitol.Donotrecommendroutineuseofhemofiltrationorhemodialysis抗肿瘤药引起的肾损害抗肿瘤药物的分类影响蛋白合成，干扰、破坏脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)合成、复制的药物；影响细胞增殖动力学的药物：①周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如抗瘤抗生素类丝裂霉素、博来霉素及环磷酰胺等。②周期特异性药物，仅对增殖周期中某一期有较强作用，如长春新碱作用于分裂期(M期)，氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯嘌呤(6-MP)作用于DNA合成期(S期)抗肿瘤药物的肾毒性肾功能损害和出血性膀胱炎1．顺铂(顺氯氨铂，cisplatin，DDP)；为含铂的重金属复合物，其活性受溶液中氧离子影响，作用机制为抑制蛋白质合成，属于周期非特异性药物，但在DNA合成前期(G期)最敏感，其抗瘤谱广，活性强，与多种抗肿瘤药物有协同作用，是目前应用最广泛的金属类抗肿瘤药物。毒性反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、听力损害及肾毒性。肾毒性主要损害肾小管，产生局灶性肾小管坏死，一般是可逆的，但大剂量或连续用药时可产生不可逆性肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。肾毒性与剂量相关，并有蓄积性。是抗肿瘤药物中肾毒性最突出的。其预防措施为减少单药剂量，延长给药时间，治疗前、治疗过程中及治疗后充分水化，静脉滴注加氧化钾的生理盐水，并利尿使尿量达每日2500ml以上。2．碳铂(卡铂，JM一8)：为第二代铂类化合物肾毒性轻微，治疗过程中无需水化及利尿卡铂不能取代顺铂，但肾功能不全者可先用卡铂，主要毒副作用为骨髓抑制。3．甲氨蝶吟(amethoprerin，M‘IX)：为叶酸拮抗剂，是周期特异性药物，作用于DNA合成期，抗瘤谱广。MTX90%以上由肾脏排泄在酸性境中可呈结晶沉积于肾小管，导致肾小管阻塞。另外，甲氨蝶呤也可使肾小球入球小动脉收缩而造成肾小球滤过率下降并对小管有直接毒性作用。防治措施包括：①用药前开始补液，以维持尿量在150ml/h以上，给与碱性药物使尿液碱化（pH达7.0左右），可增加甲氨蝶呤的溶解度。②大剂量使用时，肌酐清除率必须大于70ml/min·1.73m2。③本药忌与水杨酸、磺胺、苯妥英钠和保泰松合用，因它们能与甲氨蝶呤竞争结合血浆蛋白，而增加甲氨蝶呤血清中游离药物的浓度，使甲氨蝶呤肾毒性增加。④此药与蛋白结合率高，不易为透析清除，中毒时宜用血液灌流抢救。4.链脲霉素(链氮霉素，streptozotocin)：是亚硝脲类抗生素，为天然产物，主要影响蛋白质合成，干扰胰岛B细胞代谢，主要用于治疗胰岛细胞癌主要毒性反应为肾毒性，发生率45%～65%可引起各种肾损伤，表现为蛋白尿、范可尼综合征(糖尿、尿酸尿、磷酸盐尿)、肾小管酸中毒、肾性尿崩症及肾功能衰竭。肾活检可见小管一间质性肾炎、肾小球萎缩和间质纤维化。5．丝裂霉素C(mitomycin，MMC)：通过烷化而抑制DNA合成．抗瘤谱较广。主要用于消化道肿瘤，也可作胸腹腔内注射静注后迅速由血中消失，在肝内代谢失活，约35%由尿中排出。此药毒性较大，有蓄积性主要毒副作用为长期骨髓抑制延迟性肾毒性，表现为蛋白尿、镜下血尿、氯质血症、严重高血压及溶血性尿毒症综合征。7．环磷酰胺(cyc]ophosphamide，CTX)：是最常用的氮芥类药物，可抑制DNA合成，为周期非特异性药物，抗瘤谱广，毒性较氮芥低。环磷酰胺未代谢前无烷化剂活性，必须在肝脏转化为具有活性的磷酰胺氮芥才能发挥其细胞毒作用。毒副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等。此药部分以活化型和原型从尿中排出，当大剂量用药和尿液浓缩时可发生出血性膀胱炎，发生率为4%～36%，表现为尿频尿痛和血尿，膀胱镜检可见膀胱内壁有出血点和溃疡。慢性膀胱毒性作用表现为膀胱粘膜血管扩张、充血、出血，膀胱纤维化及容量缩小，甚至出现膀胱输尿管返流。防治措施包括：①避免应用低张溶液和利尿剂，以免加重低钠血症。②减少药物剂量、鼓励患者多饮水，以缓解膀胱炎症状。应用美司钠，可与环磷酰胺的活性代谢物(磷酰氮芥及丙烯醛)发生反应，降低出血性膀胱炎的发生率。防治措施用药前详细询问有无肾脏病史并检查肾脏功能，合理选择用药用药过程中定期检查肾脏大小、尿常规、肾小球及肾小管功能，以加强对肾脏损害的预测，防止不可逆性损害嘱病人多饮水或静脉补液，保持尿量在2000/ml/d以上。避免使用头孢菌索族抗生素和庆大霉紊等损害肾脏的药物。非甾体类抗炎药物引起的肾损害肾毒性作用主要是通过与花生四烯酸竞争性结合前列腺素合成途径中的关键酶—环氧化酶。几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，约占药物性ARF的15.6%。急性肾损害可能主要与药物所致的免疫异常、代谢产物的肾毒性有关，而慢性肾损害则可能是与其抑制前列腺素（PG）合成而导致的慢性肾缺血相关。ClinicalrenalsyndromesassociatedwithNSAIDsAcutetoxicityHemodynamicacuterenalfailureHypertension,edema,congestiveheartfailureHyponatremiaHyperkalemiaandmetabolicacidosis(type4RTA)AcuteinterstitialnephritisAcutepapillarynecrosisChronictoxicityNephroticsyndrome(Minimalchange,Membranous)Analgesicnephropathy(papillarysclerosis)RenalcancerHEMODYNAMICALLY-MEDIATEDACUTERENALFAILURE临床特征NSAIDs所致的肾功能不全多出现在服药3-7天时，程度可轻重不一，绝大部分患者停药后肾功能衰竭可以恢复。轻者常易被忽视。少数因肾血流量严重下降，可发生少尿甚至无尿性急性肾衰竭。急性肾衰竭主要见于存在某些危险因素的病人：①肾脏有效血容量不足或肾脏灌注压降低：如严重心力衰竭、肝硬化腹水、低血压休克、重症烧伤、恶心、呕吐和限盐饮食、长期应用利尿剂等。②已有肾脏疾病史者如肾综、狼疮肾炎，合并应用其他肾毒性药物或既往有肾毒性药物接触史者。

③高钙血症（直接使血管收缩）

发病机制

NSAIDs抑制环氧化酶，使前列腺素产生减少，肾前血管阻力增加，导致肾小球滤过率下降。对于低循环血容量和有肾脏病变者，肾素-血管紧张素和β-肾上腺素能神经系统常呈亢进状态，此时肾脏对NSAIDs毒性作用的敏感性增加，易致肾损害。老年患者，由于有效肾单位的减少及血管功能稳定性较差，更容易发生NSAIDs的肾毒性作用。防治措施对具有危险因素的病人应慎用或不用非甾体类抗炎药，尤其是对环氧化酶同功酶抑制作用较强的非甾体类抗炎药，以免发生急性肾功能不全。一旦发生，及时停用；及时停药后肾功能多可完全恢复，一般无需透析治疗。

ARF与选择性COX-2抑制剂塞米昔布（celecoxib，西乐葆）；罗非昔布（rofecoxib，万洛）（FDA停用）体外和动物实验发现COX-2enzyme对肾脏的生长发育和功能维持起重要作用。在观察celecoxib和rofecoxib治疗骨关节炎和风湿性关节炎的临床试验并无发现肾功能的明显改变。Noadvantagewithrespecttohemodynamically-mediatedARFhemodynamicARFfromtheselectiveCOX-2inhibitorsdevelopsmainlyatriskpatients，includingthosewithvolumedepletion,heartfailure,cirrhosis,intrinsicrenaldisease(eg,diabeticnephropathy),andhypercalcemia.Morerecently,casesofAIN,membranousglomerulopathy,andminimalchangediseasefollowingtreatmentwithCOX-2inhibitorshavebeenreportedSelectiveCOX-2inhibitorsshouldbeavoidedinpatientswithchronicrenalinsufficiency,severeheartdisease,volumedepletion,and/orhepaticfailure。low-doseover-the-counteribuprofen,perhapssulindac

ThesenonselectiveNSAIDshavealowernephrotoxicpotentialthanothers.Safe.Theirrelativesparingofrenalprostaglandinsynthesis,theinhibitionofglomerularcyclooxygenasemayonlybepartialandtransient

low-doseaspirininelderlypatients,oraspirinusedinconjunctionwithhigherdosesofindomethacin(andpossiblyotherNSAIDS),mayleadtoadeclineinkidneyfunction.Low-doseaspirin

(40mgperday)ACUTEINTERSTITIALNEPHRITISANDNEPHROTICSYNDROME临床特征血尿、白细胞尿、蛋白尿及肾小管功能的障碍，部分患者常同时合并肾病综合征或肾功能不全。过敏表现—发热、皮疹、嗜酸细胞增多、嗜酸细胞尿等典型表现多缺乏。危险因素包括高龄、糖尿病、高血压、合并应用利尿剂及有应用其他种类的NSAIDs而并发小管间质性肾炎史者。NSAIDs所致的小管间质性肾炎需与过敏性小管间质性肾炎相鉴别，前者有服用NSAIDs药物史，用药时间长，潜伏期往往大于15日，且大多同时伴有肾病综合征的表现。病理变化

以小管和小管间质部位的改变为主，表现为近端和远端小管有严重、局灶性空泡变性，间质呈局灶或弥漫性、以T淋巴细胞为主的炎细胞浸润。尽管临床有肾病综合征的表现，肾小球损伤也不明显。小球的改变与微小病变型肾病基本相似，电镜显示上皮足突广泛融合。发病机制

多种因素所致与其它小管间质性肾损害不同的是，体液因素并未参与发病过程。小管间质中浸润的淋巴细胞主要为T细胞，推测与迟发性过敏反应有关。NSAIDs抑制了环氧化酶，改变了花生四烯酸的代谢，使经脂加氧酶途径合成的多烯酸增加，并促进花生四烯酸的旁路途径大量合成白三烯等物质。这些代谢产物均参与了炎症反应的发生，强力趋化T细胞和嗜酸粒细胞在小管间质的浸润及释放炎症介质。同时，淋巴因子和影响肾小管基底膜通透性的血管渗透因子改变了肾小球基底膜的屏障功能，诱导肾小球性蛋白尿的出现。防治措施停用NSAIDs用糖皮质激素治疗：Nodefinitiveevidencethatcorticosteroidtherapyisbeneficialinthissetting.对停用NSAIDs

1~2周仍存在ARF和/或肾病综合征的病人应予激素治疗。必要时透析治疗。转归非甾体类抗炎药引起的急性间质性肾炎，经上述治疗后，肾功能均可恢复，绝大多数病人肾病综合征消退，但是少数老年、重症病人可能遗留慢性肾功能损害。MembranousnephropathyNowevidentthatmembranousnephropathycanalsooccur.ManyofthepatientswhodevelopedmembranousnephropathyweretreatedwithaspecificNSAID,diclofenac（双氯灭痛，扶他林）,butprobablyanyNSAIDcanbeinvolved.RadfordMGetalevaluated125patientswithearlydisease:29weretakinganNSAIDand13(10percent)fulfilledthreecriteriastronglysuggestingthattheNSAIDwasresponsible:1.Nootherapparentcauseforthemembranousnephropathy;2.Resolutionoftheproteinuriawithinweekstomonthsafterthecessationoftherapy;3.Norecurrenceofproteinuriaatfollow-uprangingfrom5monthsto13years.-----SuggestedthatNSAID-inducedmembranousnephropathymaybemuchmorecommonthanpreviouslyappreciated.Reversiblemembranousnephropathyassoci