曲妥珠单抗辅助治培训课件

曲妥珠单抗辅助治近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展疾病相关复发风险降低百分比01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsACHenderson2003Piccart2005三苯氧胺vs安慰剂Fisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-Romond20055052%HER2+化疗+赫赛汀

vs化疗化疗

赫赛汀

vs化疗2005ASCO2曲妥珠单抗辅助治1987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子3曲妥珠单抗辅助治人类表皮生长因子2(HER2,即HER2/neu或ErB-2)HER2是1984年由Schechter等首次报告的分子量为185KD的受体在20～30的浸润性乳腺癌中过表达一般来说，癌细胞中该受体过表达或其基因有高拷贝扩增的患者生存率降低曲妥珠单抗（赫赛汀，Genentech生产）与HER2胞外近膜区结合，抑制HER2依赖性肿瘤的增殖和存活。4曲妥珠单抗辅助治人类表皮生长因子受体(HER)及功能HER1、HER2、HER3、HER4（Erb-1～4）属于跨膜酪氨酸激酶受体，正常功能是调节细胞的生长和存活，也可调节细胞粘附，迁移，分化和其他细胞效应由一个细胞外结合区，一个亲脂性跨膜片段（除HER3外）和一个细胞内酪氨酸激酶功能区组成5曲妥珠单抗辅助治HER2－人表皮生长因子受体2细胞外配体结合区(632氨基酸)细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜区(22氨基酸)细胞质细胞膜6曲妥珠单抗辅助治HER2的作用机制HER2的细胞外区与其他受体不同，前者能通过一种类似配体激活状态的固定构象，在没有配体的情况下发生二聚体化HER2过表达或者突变也能诱导二聚体化，一旦活化，这些受体的信号传导级联效应就促使细胞增殖和存活HER2信号传导通过RAS-MAPK通路抑制细胞死亡，通过磷脂酰肌醇3-激酶-AKT-哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路抑制细胞死亡7曲妥珠单抗辅助治信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子癌基因活化细胞分裂

HER2受体跨膜二聚体的信号传导途径8曲妥珠单抗辅助治1=­基因拷贝数2=­mRNA转录3=­细胞表面受体蛋白表达4=­细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增细胞核细胞质细胞膜1234CBAHER2阳性：过度表达/扩增9曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的作用机制曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化曲妥珠单抗可使信号传导减弱，可能的机制：阻止HER2受体二聚体化，增强受体的内吞破坏作用，抑制细胞外区脱落，以及免疫激活作用10曲妥珠单抗辅助治赫赛汀与过度表达HER2受体的细胞表面结合诱导NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞NK细胞和巨噬细胞释放各种活性因子溶解肿瘤细胞巨噬细胞赫赛汀®作用机制－ADCCNK细胞11曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的作用机制12曲妥珠单抗辅助治HER2：乳腺癌危险因素的新定义低中高G1T≤2ER/PR+年龄<35岁G2-3T>2淋巴结1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴结≥4淋巴结-,HER2+,ER/PR-或LVI浸润淋巴结1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴结-HER2-

LVI无RISKRISK低中高ST.GALLEN200713曲妥珠单抗辅助治乳腺癌的风险分类低危病灶≤2cm﹙且﹚分级1级﹙且﹚癌周脉管无广泛浸润﹙且﹚ER和／或PgR表达﹙且﹚HER2基因无过度表达或扩增﹙且﹚年龄≧35岁内分泌治疗

14曲妥珠单抗辅助治中度危险淋巴结阴性且至少符合下列一项病灶＞2cm﹤或﹥分级2～3级﹤或﹥癌周脉管广泛浸润﹤或﹥ER和／或PgR阴性﹤或﹥HER2基因过度表达或扩增﹤或﹥年龄＜35岁﹤或﹥化疗或内分泌治疗化疗序贯内分泌治疗联合／序贯曲妥珠单抗治疗15曲妥珠单抗辅助治高度危险淋巴结阳性（1～3），ER和／或PgR阴性，且HER2基因过度表达或扩增或淋巴结阳性（4个或4个以上）16曲妥珠单抗辅助治HER2检测的临床意义 早期曲妥珠单抗的回顾性分析表明，该抗体对HER2免疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增（基因拷贝数增加》2.0）的患者最有效。单用曲妥珠单抗作为一线疗法的试验中有疗效反应的所有患者均为HER2免疫染色强度为3＋或FISH检测显示有HER2基因扩增17曲妥珠单抗辅助治HER2检测流程推荐CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新检测-+赫赛汀®

治疗赫赛汀®

治疗-+赫赛汀®

治疗IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法肿瘤标本（石蜡包埋）CISH/FISH重新检测+中华病理学杂志2006年10月第35卷第10期：580-58319曲妥珠单抗辅助治HER2检测的方法及临床对阳性的定义3+阳性，信号点>6蛋白过度表达基因扩赠免疫组织化学法IHC显色原位杂交法CISH荧光原位杂交法FISH==阳性，比值>2.220曲妥珠单抗辅助治HER2的检测和流程21曲妥珠单抗辅助治St.

Gallen赫赛汀使用指南GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133–44高度危险化疗+赫赛汀†中度危险化疗+赫赛汀†高度危险化疗+激素治疗*＋赫赛汀†中度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀†高度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀†中度危险化疗+激素治疗*+赫赛汀†‡HER2阳性内分泌治疗高度反应型内分泌治疗部分反应型内分泌治疗无反应型22曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗联合化疗23曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的推荐用法和用量首剂维持剂剂量每周方案4mg/kg2mg/kg＞90分钟每周一次观察两小时30分钟静脉滴注三周方案8mg/kg6mg/kg＞90分钟每周一次观察两小时90分钟静脉滴注疗程辅助治疗一年24曲妥珠单抗辅助治注意事项需用无菌注射用水溶解；溶解时勿剧烈震荡250ml0.9NaCL稀释，勿使用葡萄糖溶液2～80C储存25曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的毒性骨髓抑制、恶心和呕吐比较少见，无脱发的报道少于10%患者可以出现急性超敏反应样反应有散发充血性心力衰竭的报道，与蒽环类化疗药物联用时风险增大应用曲妥珠单抗应定期检查心功能26曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的毒性心脏毒性的发生率与蒽环类27%与紫杉醇类13%单用5%27曲妥珠单抗辅助治对患者化疗方案及心脏要求基线左室射血分数≥50%对化疗方案选择方面无明显限制

曲妥珠单抗不宜同蒽环类药物同时使用基线左室射血分数40～50%化疗后序贯曲妥珠单抗单药治疗不含蒽环类的化疗药物可联合曲妥珠单抗治疗

基线左室射血分数＜40%临床慎用曲妥珠单抗

28曲妥珠单抗辅助治赫赛汀用法用量及配置注意事项每周方案三周方案用法用量首剂4mg/kg，90分钟静脉滴注，观察2小时维持剂量2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注首剂8mg/kg，90分钟静脉滴注，观察2小时维持剂量6mg/kg，每三周一次，90分钟静脉滴注疗程转移性乳腺癌至少6个月辅助治疗一年赫赛汀配置注意事项：请勿剧烈震荡按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注可多次抽取2-8ºC下能保存28天440mg 冻干粉针剂20ml 无菌注射用水29曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的临床应用及进展曲妥珠单抗有2个抗原特异性位点组成，可与HER2受体细胞外近膜区结合，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化HER2过表达的乳腺癌的动物模型研究表明，曲妥珠单抗可通过调节促血管生成和抗血管生成因子诱导血管结构正常化和复原来抑制血管生成提示曲妥珠单抗与VEGF抑制剂(贝伐单抗)联合应用可以增强效应？30曲妥珠单抗辅助治曲妥珠单抗的临床应用疗程曲妥珠单抗的最佳疗程尚不清楚