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Gastrointestinalstromal
tumors
胃肠间质瘤(GIST)身世之谜小G来自何处…….?至今1998Hirota1983Mazur1941GoldenCajal细胞胞胃肠道间质瘤定义
Gastrointestinalstromaltumors(GIST)
是胃肠道最常见的间叶性肿瘤;由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体-α(PDGFRA)基因驱动;组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞,排列成束状或弥漫状图像;免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性治疗发病机制病理特点临床特征诊
断内容PPPADPPPPPPATPc-kit信号转导激酶结构域底物有关效应分子c-kit激酶区通过磷酸化激活底物蛋白,如磷酸肌醇-3激酶(PI3-K)激活的底物促发信号传导的级联反应,而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-kit基因突变导致酪氨酸激酶持续活化致使突变细胞增殖失控底物蛋白发病机制GoHeinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中c-kit和PDGFRA突变细胞膜细胞质外显子11(67.1%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12(0.9%)外显子18(6.3%)c-kitPDGFRA突变率:5-10%外显子14(0.3%)突变率:80%c-kit基因突变1998年Hirota发现80%-88%的GIST存在c-kit突变表达c-kit蛋白产物CDll7PDGFRA-α突变
野生型2004年Heinrich等在c-kit突变阴性的GIST中发现了血小板生长因子受体c-kit和PDGFRA-α突变基因均无突变发病机制病理特征一般与周围组织界限清楚,可有或无包膜,切面灰红或灰白色。较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性;可向腔内、腔外生长、壁内生长或同时生长大体病理特征病理特征大体病理特征病理特征大体病理特征病理特征组织学病理特征混合型上皮样细胞梭形细胞0%20%40%60%80%100%10%20%70%依据细胞形态可将GIST分为3大类:梭形细胞型、上皮样细胞型和梭形细胞(或上皮样细胞)混合型梭形细胞上皮样细胞病理特征组织学病理特征临床特征年龄发病人群在40--70岁中位年龄60岁男性多于女性部位临床表现消化道出血腹部隐痛不适、腹痛、急腹症腹部包块非特异性症状:乏力、恶心、呕吐、早饱等常见的转移部位是肝脏和腹腔无意义实验室检查:无;影像学检查:CT、MRI、PET-CT;内镜:要特征为黏膜下半球形隆起,黏膜光整,可伴有糜烂和溃疡;病理诊断:诊断GIST的根本诊断胃影像学辅助检查小肠影像学检查:内镜检查回病理诊断组织学:由梭形细胞、上皮样细胞组成免疫组化检测:CD117阳性率约95%,DOG-1阳性率98%,CD34阳性率70%,α-SMA阳性率40%;c-kit基因的第11、9、13和17号外显子PDGFRA基因的第12和18号外显子包括原发肿瘤的部位、肿瘤的大小、核分裂像以及是否发生破裂等.
基本诊断基因检测危险度评估GIST诊断胃肠道间叶来源的肿瘤病理诊断思路DOG-1检测CD117免疫组化检测野生型GIST或其他PDGFRA基因检测有可能GISTc-kit基因检测GISTGISTGIST(+)是(+)是(-)否(-)否有突变有突变无突变无突变回危险度分级肿瘤大小(cm)核分裂数
(每50HPF)肿瘤原发部位极低危≤2.0≤5任何低危2.1–5.0≤5任何中危2.1–5.0
<5.0
5.1–10.0>56–10
≤5胃
任何胃高危任何
>10.0
任何
>5.0
2.1–5.0
5.1–10.0任何
任何
>10
>5
>5
≤5肿瘤破裂
任何
任何
任何
非胃原发
非胃原发20.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.NIH原发GIST切除术后的风险分级(2008)币恶黏膜浸润瘤细胞显著异性神经浸润脂肪浸润淋巴结转移肿瘤性坏死肌层浸润核分裂像大于或等于10个/50HPF诊断恶性GIST的最低标准为出现以下形态特征之一围绕血管呈古钱币样生长血管浸润恶性GIST诊断标准外科治疗分子靶向治疗12治疗GIST对于放疗、化疗几乎不敏感GoGoGo应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的,如肿瘤位于十二指肠,进行活检需慎重.活检原则手术适应证手术原则外科治疗外科治疗原则根据肿瘤的大小、位置复发或转移急诊手术Go手术基本原则腹腔镜、胃、小肠等回初发且疑似GIST者,术前需明确性质,首选超声内镜引导下穿刺活检需要联合多脏器切除者,或手术后影响相关脏器功能者,考虑活检无法切除或估计难以获得R0切除的病变,拟采用术前药物治疗者经皮穿刺,适用于肿瘤已经播散或复发的患者活检原则对于大多数可以完整切除的GIST,手术前不推荐常规活检或穿刺对于直肠和盆腔肿物,如需术前活检,推荐经直肠前壁穿刺活检活检原则返回原发≤2.0cm无症状(胃)定期复查超声内镜有症状手术>2cm可切除手术而不能切除,或临界可切除,但切除风险较大或严重影响脏器功能者宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术复发或转移①未经分子靶向药物治疗,但估计能完全切除且手术风险不大,可推荐药物治疗或考虑手术切除全部病灶。②分子靶向药物治疗有效,且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST,估计在所有复发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术切除全部病灶。③局限性进展的复发转移性GIST,可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除,并尽可能切除更多的转移灶,完成较为满意的减瘤手术。④分子靶向药物治疗下广泛性进展的复发转移性,原则上不考虑手术治疗。⑤姑息减瘤手术只限于患者能耐手术并预计手术能改善患者生活质量的情况急诊手术急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时手术适应症回手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血、术中播散初次手术仅为R1切除,预计再次手术难度低且风险可控制,考虑二次手术GIST很少发生淋巴结转移,除非有明确淋巴结转移,一般不必常规清扫对于术后切缘阳性,目前国内、外学者倾向于采用分子靶向药物治疗手术适应症手术目标是尽量争取达到R0切除腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植,所以不推荐常规应用手术原则外科手术胃外GIST手术GIST内镜下治疗腹腔镜GIST手术小肠GIST手术胃GIST手术十二指肠与结肠手术原则返回33何谓肿瘤分子靶向治疗?肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。传统治疗模式个体化治疗特异性地作用于肿瘤细胞肿瘤分子靶向治疗PPPPATP表达伊马替尼激酶区伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.伊马替尼的作用机制回通用名:甲磺酸伊马替尼商品名:格列卫®剂量/剂型:100mgx60片/盒价格:12000/60片/盒英文商用名:ImatinibMesylateCapsules伊马替尼(格列卫)伊马替尼(imatinib):一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶,同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。Joensuuetal.NEnglJMed.2001;344:1052-1056.治疗4周后2000年2月伊马替尼治疗的第一例GIST减小肿瘤体积,降低临床分期;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,同时增加根治性切除机会.术前治疗术后辅助治疗转移或复发靶向治疗分子靶向治疗GoGoGo适应症时限剂量估计需要进行多脏器联合切除手术术前估计难以达到R0切除肿瘤体积巨大(大于10cm),术中易出血、破裂,可能造成医源性播散肿瘤虽可以切除,但估计手术风险较大,术后复发率、死亡率较高术前治疗适应症特殊部位的肿瘤(如十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能术前治疗的适应证其他推荐初始剂量术前治疗时间术前停药时间伊马替尼400mg6个月1周术前治疗back术后辅助治疗辅助治疗适应证辅助治疗时限辅助治疗剂量推荐有中、高危复发风险患者作为辅助治疗的适合人群.中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年高危患者,辅助治疗时间为3年建议初始剂量为400mg/d如果KIT外显子9阳性,则初始剂量为800mg/d天转移复发或不可切除GIST的治疗一线治疗二线治疗三线治疗伊马替尼是转移复发或不可切除GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400mg/d.伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择;①伊马替尼增加剂量;②舒尼替尼治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗建议参加新药临床研究也可以考虑使用其他分子靶向药物,如索拉非尼天back原发局部疾病可切除
手术
术后给予伊马替尼
无法切除或需要扩大手术方能切除或存在器官功能障碍的危险伊马替尼
仍无法切除伊马替尼
若有微转移疾病,可考虑切除原发灶,尤其是有症状时复发或转移性疾病
缓解/疾病稳定局灶进展弥漫性进展手术肝动脉栓塞术射频消融术舒尼替尼其它新药继续使用伊马替尼GIST的治疗规程CompanyLogoGIST:药物疗效的判断GIST靶向治疗Choi疗效评价标准3232.ChoiH.
Oneologist.2008;13(Suppl12):4-7.DiagramTextinhereTextinhereTextinhereTitleTitleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.DiagramDescriptionofthecontentsTitleinhereTitleinhereThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.BeforeAfterThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.DescriptionofthecontentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.Clicktoedittitlestyle2.DescribecontentsforaChartDescriptionofthecompany’ssubcontentsDescriptionofthecompany’ssubcontents1.DescribecontentsforaChartDescriptionofthecompany’ssubcontentsDescriptionofthecompany’ssubcontentsChartTitleinhere2003200420052006305070120>2.0cm≤2.0cm急诊手术对于肿瘤最大径线超过2cm的局限性GIST,原则上可行手术切除;不能切除的局限性GIST,或临界可切除,但切除风险较大或严重影响脏器功能者,宜先行术前药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术对于肿瘤最大径线小于或等于2cm的可疑局限性GIST,有症状者应进行手术位于胃的无症状GIST,一旦确诊后,应根据其表现确定超声内镜风险分级;如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜。直肠的GIST,肿瘤一旦增大,保留肛门功能的手术难度增大,倾向于及早手术切除手术适应症急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术复发或转移分多种情况区别对待(略)1234返回返回Diagram-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.-ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.Descriptionofthecompany’ssubcontentsDescriptionofthecompany’ssubcontentsDescriptionofthecompany’ssubcontentsDiagramTextTextTextTextText4.Descriptionofthebusiness5.Descriptionofthebusiness1.Descriptionofthebusiness2.Descriptionofthebusiness3.DescriptionofthebusinessThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ClicktoedittitlestyleClicktoaddTitleThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.ClicktoaddTitleClicktoaddTitle“Atitleaboutcontent”[Descriptionofthecontents]ClicktoaddTextClicktoaddTextDiagramDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsDescriptionofthecontentsThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.200420052006ContentsThemeGallery
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