临床药理学绪论和临床试验课件

临床药理学绪论和临床试验临床药理学绪论和临床试验临床药理学绪论和临床试验授课教师简介（一）杨秀芬，男，1969年生，医学博士教授，硕士研究生导师获2009年教育部新世纪优秀人才支持计划入选2007年广西高校优秀人才资助计划国家自然科学基金委项目审评专家北京市自然科学基金委项目审评专家2020/11/142授课教师简介（一）杨秀芬，男，1969年生，医学博士教授，硕士研究生导师获2009年教育部新世纪优秀人才支持计划入选2007年广西高校优秀人才资助计划国家自然科学基金委项目审评专家北京市自然科学基金委项目审评专家2020/11/142授课教师简介（二）学习经历:1988-1993:广西医科大学临床医学系（本科）1993-1996:广西医科大学药理学专业（硕士）2000-2003:华中科技大学同济医学院临床药理学专业(博士)2004.3-9:国家自然科学基金委医学科学部工作2005.9-2006.3:日本北海道大学留学2020/11/143授课教师简介（二）分别主持国家自然科学基金项目2项、2009年教育部新世纪优秀人才支持计划资助项目1项、广西科技厅应用基础研究专项2项和广西高校优秀人才资助计划资助项目1项。主要从事临床药理学、生化药理学、心血管药理学及抗菌药物药理学方面的课题研究2020/11/144授课内容

李家泰主编《临床药理学》（2007年12月第三版）《中药临床药理学》(向楠主编,2010年1月版)

临床药理学和中药临床药理学最新进展

2020/11/145授课内容临床药理学绪论及中药临床药理学现况及进展（4课时）中药临床研究的特色与优势（5课时）中药临床试验中的证侯疗效评价（8课时）临床药代动力学和治疗药物监测（2课时）临床试验和中药临床试验及举例（12课时）2020/11/146授课内容（含中药临床药理学）生物等效性试验（2课时）药品审评、管理与评价（4课时）妊娠期合理用药（2课时）新生儿的临床用药（2课时）老年人的用药问题（2课时）遗传多态性与临床合理用药（4课时）药物不良反应与中药安全性评价（2课时）2020/11/147授课内容代谢综合症及药物治疗（4课时）高血压治疗联合用药策略（4课时）抗菌药物的合理应用（4课时）抗病毒药物的合理应用（2课时）2020/11/148授课形式：授课与讨论相结合，选择性的提供讲义（免费）。授课对象：我校各级各专业的研究生，尤其适合临床各专业、中西医结合基础与临床内外科、中医基础与临床各科、药理学、中药学等专业研究生，可根据兴趣任选其中任一（或若干）专题参与2020/11/149课时数：30学时，学分：2分考试：开卷（在写相关综述一篇、讲课1次、作相关实验设计一项或参加命题考试等形式中任选一项，也可采用其他大家乐于接受的形式）授课时间：本学期第1－10周星期四早上：西梯二教室。2020/11/1410PBL（Problembasedlearning，PBL）教学法

药理学教学方法主要有两种：一种是传统的LBL(LectureBasedLearning,LBL)教学法，即以授课为基础的学习；另一种是PBL（Problembasedlearning，PBL）教学法，即以问题为基础的学习PBL教学法的基本方式是以问题为中心，将若干名学生组成一个讨论小组，对问题进行讨论学习，由其中一个学生主持会议，辅导教师旁听并启发学生的思维

2020/11/1411PBL（Problembasedlearning，PBL）教学法PBL教学法基本过程是：提出问题、建立假设、自学及收集资料、论证假设

这种教学方法的优点是能充分发挥学生的自学能力、积极性、主动性和创造性。但要求学生要具有扎实的相关基础知识和充分的准备。

教师一方面应有各相关学科丰富的知识，另一方面是要具备教育心理学、行为科学、逻辑学的知识及良好的思维分析能力和归纳推理能力，才能胜任PBL教学法

2020/11/1412PBL（Problembasedlearning，PBL）教学法从小学到大学，北美国家普遍采用PBL教学法

我国的高等中医药院校药理学教学仍然采用传统的LBL教学法

LBL教学法以知识灌输为主，在课堂上老师讲，学生听，被动的学习

LBL教学法缺点是学生的学习缺乏主动性与参与性，学生主要为考试而学习，影响学生学习的兴趣性和创造性，因而培养出的学生缺乏创造性、运用知识的能力差、合作精神欠缺

2020/11/1413PBL（Problembasedlearning，PBL）教学法PBL教学法在我国高等中医药院校药理教学中很难开展，主要是因为每年的招生专业多、招生规模大、招生数量多

此外还跟我国高等中医药院校药理学教师的知识背景有关2020/11/1414临床药理学绪论临床药理学(clinicalpharmacology)临床药理学的发展概况临床药理学的研究内容2020/11/1415临床药理学的研究内容药效学药动学与生物利用度毒理学临床实验药物相互作用2020/11/1416临床药理学的职能新药的临床研究与评价：新药临床试验药物临床试验管理规范(googclinicalpractice,GCP)2020/11/1417临床药理学的职能市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理学教学与培训工作开展临床药理服务：新药审评、药品研制、生产、临床试验、生物利用度、临床药动学、市场药物再评价、治疗药物监测、临床药理会诊等2020/11/1418临床试验概念分期2020/11/1419临床试验概念（1）从方法和目的看:临床试验系指任何一种有病人(受试者)参加的有计划的试验,目的是寻找在相同条件下,对未来病人的一种最合适的治疗方法.其基本特征是利用有限的病人样本得出的结果，对未来的具有相似条件的病人总体作出统计推断,给未来病人的治疗方案提出指导性意见。新药临床试验只是临床试验的一种。2020/11/1420临床试验概念（2）从对象、范围、目的看：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。2020/11/1421临床试验过程新药临床试验过程：方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结、报告。2020/11/1422临床试验方法学对照随机盲法试验安慰剂2020/11/1423临床试验的道德要求坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利2020/11/1424新药临床试验分期分I、II、III、IV四期临床试验最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例；避孕药的II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

2020/11/1425新药临床试验分期属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验属注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。

2020/11/1426新药临床试验分期属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：1)口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例2)难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对

2020/11/1427新药临床试验分期属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：3)速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对；4)同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。

2020/11/1428新药临床试验分期属于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24

例；难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂

等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以

免临床研究。临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。

2020/11/1429新药临床试验分期I期临床试验(phaseIclinicaltrial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者(18-45岁)中进行。进行新药Ⅰ期临床试验的目的是确立人体对新药的耐受程度以及药物在人体内的吸收、分布、消除和代谢过程，以制订安全而有效的给药方案，为进入Ⅱ期临床试验作准备。

2020/11/1430I期临床试验(一)耐受性试验1.剂量设计

(1)确定最小起始剂量：可根据临床前药理研究结果，计算两种动物1/600LD50值，和两种动物亚急性毒性试验中毒性出现的剂量的1/60值，从以上4个剂量中取其最低量作为最小的起始剂量，一般不超过最大剂量的1/10

2020/11/1431I期临床试验(2)分组

自最小剂量至最大量之间设3－5组，每组6－8名，各剂量组递增进行。在前一剂量组结束，全部观察、化验报告结果显示无任何不良反应时，才能进入下一个剂量组试验，如在达到设定的最大剂量时，并无不良反应发生，也可停止试验，如未达最大剂量已不能耐受时应终止试验。

2020/11/1432I期临床试验(3)观察指标及观察时间

观察受试者一般情况、心率、心律、呼吸、血压、心电图等，血、尿常规、肝肾功能，根据药物不同，尚需包括与药物药理作用有关的特殊生化检验。口服、肌注及静脉给药者按其给药途径不同，一般可在给药后1、8、24、72h和7日观察上述项目，静脉给药者增加给药后即刻、化验检查指标一般在给药后24h、72h和7日进行。观察时间可根据药物的不同而增减。

2020/11/1433I期临床试验(二)人体药代动力学

1.单次给药药代动力学研究

分高、中、低三个剂量的药代动力学研究，在同一组受试者中交叉进行。

（1）受试者

在健康志愿者中进行，每组8～10名。受试者入选及排除条件同耐受性试验。

（2）给药剂量及途径

每种给药途径设一组。

2020/11/1434I期临床试验（3）观察项目

测定血、尿药物浓度，分析其体内过程，提供药代动力学参数，包括血药峰浓度(Cmax)、消除半减期(t1/2kel)、表观分布容积(Vd)、总清除率(CLtotal)、肾清除率(CLrenal)、药时曲线下面积(AUC)，如为血管外给药者尚需包括吸收半衰期(t1/2Ka)、达峰时间(Tmax)和F值。

在给药前、中、后观察一般情况，生命体征、实验室检查等2020/11/1435I期临床试验2．多剂连续给药的药代动力学研究

2020/11/1436II期临床试验(一)Ⅱ期临床试验的主要目的确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本晶有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。2020/11/1437II期临床试验(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作1．选择临床试验负责单位与主要研究者。2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。

3．制定临床试验方案。4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。5．试验方案需获本单位伦理委员会批准2020/11/1438II期临床试验6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。

2020/11/1439II期临床试验9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。2020/11/1440II期临床试验(三)多中心临床试验的质量控制要点1．负责单位的条件

2．参加单位的条件

3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训

4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用

2020/11/1441II期临床试验(四)临床试验设计的原则Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。2020/11/1442II期临床试验代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。2020/11/1443II期临床试验(五)Ⅱ期临床试验设计1．对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。

2020/11/1444II期临床试验(1)无效假设与二类误差:统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率(probability)，这就是统计学上的无效假设(nullhypothesis)。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。

2020/11/1445II期临床试验(2)无对照试验与历史性对照的问题:无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。

2020/11/1446II期临床试验(3)常用的对照试验设计：包括平行对照试验与交叉对照试验。2．随机化设计对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。2020/11/1447II期临床试验3．盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blindtrialtechnique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(doubleblindtechnique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(singleblindtechnique)试验。2020/11/1448II期临床试验4．安慰剂安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。2020/11/1449II期临床试验5．病例选择与淘汰标准临床试验前，应规定病例选择标准(inclusioncriteria)与淘汰标准（exclusioncriteria)在试验过程中不得任意取舍病例。2020/11/1450II期临床试验6．药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinicalrelief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率(％)。

2020/11/1451II期临床试验7．病人的依从性临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。

8．临床试验的病例数估计(1)根据统计学要求估计病例数(2)按专业要求估计病例数(3)按照新药审批要求完成病例数2020/11/1452II期临床试验9．不良反应评价临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。

2020/11/1453II期临床试验9．不良反应评价七级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，不大可能有关，可能无关，无关及无法评价。五级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。

2020/11/1454II期临床试验10．原始记录与临床资料的统计处理临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。

2020/11/1455Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinicaltrial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的Ⅱ期临床试验的基础，进一步完成300例的Ⅲ期临床试验；Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致，但并非必须用盲法。2020/11/1456IV期临床试验Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinicaltrial)：即上市后临床试验，又称上市后监(postmarketingsurveillance）2020/11/1457IV期临床试验国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。

2020/11/1458IV期临床试验Ⅳ期临床试验可包括以下内容：(1)扩大临床试验

(2)特殊对象的临床试验(3)补充临床试验

(4)不良反应考察

2020/11/1459IV期临床试验Ⅳ期临床试验的特点

Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。2020/11/1460IV期临床试验Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。2020/11/1461IV期临床试验Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。

在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法

2020/11/1462中药的临床药理一、中药学的发展与中药的分类中药学是中国传统医学的重要组成部分,有着悠久的历史,并富含灿烂的中国文化元素<淮南子.修务训>载:“神农…尝百草之滋味,水泉之甘苦…一日而遇七十毒”–最简朴的临床药理学方法”<神农本草经>载药365种-分上中下三品中药的自然常识分类法-本草纲目(收药1892种)中药的药效功用分类法:由唐代的“十剂”：宣、通、补、泻、轻、重、涩、滑、燥、湿2020/11/1463中药的临床药理上世纪90年代<中药辞海>载药9848种中药的功能主治分类法:解表药、清热药、泻下药、补虚药等20种中药的中西医结合效用分类法：补益药、抗感染药、解热药、健胃药、利尿药等2020/11/1464中药的临床药理二中药临床药理学研究的现实意义和注意点系统、科学、严格的中药临床药理试验偏少中药药代动力学及生物利用度等方面的研究也不多缺乏临床应用毒副反应的详细系统的资料中药医源性疾病和中药不合理使用产生的毒副作用时有发生中药的现代制剂给中药带来一些难以预料的不良反应2020/11/1465中药的临床药理开展中药临床药理研究时要注意的特点：要与中医的辨证论治体系、中药的性味和配伍原则相结合中药有效成分的临床药理研究基本上与西药相似对复方中药的临床药理研究有其特殊性：成分复杂、众多，给药代动力学研究、机制研究、临床随机对照观察等带来很多难点对复方中药的临床药理学研究要多学科交叉、创造性地开展工作。2020/11/1466中药的临床药理西药和中药研究的不同：西药：药学资料－临床前药理、毒理－临床药理－临床应用中药：药学资料－初步的临床药理－临床应用－临床前药理、毒理因此，很多中药的临床前药理、毒理有待补充完善，而临床药理试验又不系统、规范和科学2020/11/1467影响中药临床效果的因素（1）品种：真伪（2）产地：（3）采集时间：（4）部位（5）贮藏：要注意挥发油挥发、霉变等（6）炮制（7）制剂（8）煎煮火候（9）因人、因时、因地、因病制宜2020/11/1468中药临床药理研究进展与展望1中药临床药理研究发展概况中药临床药理学：是一门具有中医药特色的、运用现代药理学方法研究中药的有效性和安全性的新学科1980年建立了中国中医研究院西苑医院、广安门医院两个中药临床药理基地2000年建立了中药临床药理研究基地39个涉及171个专业2020/11/1469中药临床药理研究进展与展望2中药临床药理研究任务与进展（1）西医是一门实证医学，而中医是一门经验医学中药新药的立题开发，多来源于研究者的临床实践经验中医药的辨证论治与现代医学的分病论治有着极大的差别。辨证论治、证的规范化问题、疗效评价体系等2020/11/1470中药临床药理研究进展与展望（2）中药复方或单味药存在不同程度的毒性及相互作用中药临床研究标准是空白现代新工艺、新制剂在中药研究和开发的应用，与中药传统的煎、煮、炮制有着显著差别有些新制剂还与传统的给药途径、方法不同，使其有效性、安全性极可能与传统的记载、经验不同2020/11/1471中药临床药理研究进展与展望近些年来，中药临床实验虽然也有了明显的发展和进步，但中药临床实验仍然存在系统性、科学性、规范性不高的问题（3）中药与化学药品比较，具有药效平和、不良反应相对较小的优点。但传统观念认为中药安全、无毒副作用，中药的不良反应问题常常被忽视。2020/11/1472中药临床药理研究展望（1）中药临床应用的有效性、安全性需要提供更多的科学依据（2）中药的不良反应或医源性疾病的发生规律、防治办法需要进一步探索（3）中药、尤其是中药复方在人体内的作用规律有待深入研究（4）中药临床药理学研究方法的创新与发展2020/11/1473中药新药临床实验举例中药治疗慢性支气管炎急性发作(风邪化热壅肺证)临床试验举例中药治疗支气管哮喘急性发作期(热哮证)临床试验举例中药治疗冠心病心绞痛(气虚血瘀证)临床试验举例中药治疗高血压病(肾虚血瘀证)临床试验举例2020/11/1474中药新药临床实验举例中药治疗老年痴呆(脾肾两虚，痰浊血瘀证)临床实验方案举例中药治疗病毒性肝炎（肝胆湿热、气滞血瘀证）临床实验举例中药治疗溃疡性结肠炎（大肠湿热证）临床实验举例中药治疗慢性肾功能衰竭（脾肾气虚、瘀浊阻滞证）临床实验举例2020/11/1475中药新药临床实验举例中药治疗慢性前列腺炎（湿热瘀血蕴阻证）临床实验举例中药治疗慢性前列腺增生（肾虚血瘀证）临床实验举例中药联合磺脲/双胍类降糖药治疗2型糖尿病临床实验举例中药治疗骨质疏松症（肝肾不足证）临床实验举例2020/11/1476中药新药临床实验举例中药治疗更年期综合征（肾阴虚证）临床实验举例中药治疗小儿急性支气管炎（痰热壅肺证）临床实验举例2020/11/1477分期进行试验的意义“由表及里、由浅入深，由知之甚少，到知之甚多”逐步深入、逐步全面认识药品对人体的作用，符合人们认识客观事物的