药品质量标准制定

第十五章药品质量标准的制订

第一节概述一、制订药品质量标准的目的和意义平安性和有效性评价:药品质量的优劣直接影响到药品的平安性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。法定标准：药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供给、使用、检验和药政部门共同遵循的法定依据。二、药品质量标准的分类〔一〕国家药品标准：国务院药品监督管理部门〔SFDA〕公布的?中华人民共和国药典?和药品标准。〔二〕临床研究用药质量标准：对于在研新药，由研制单位制订并经国家药品监督管理部门批准的临时性质量标准，仅在临床试验期内由研制单位和临床试验单位使用。〔三〕暂行或试行标准：暂行药品标准：新药经临床试验后报试生产时的标准试行标准：暂行标准执行两年后，如果药品质量稳定，将转为正式生产，此时执行的药品标准。国家药品标准：试行标准执行两年后，假设药品质量稳定，试行标准经SFDA批准，将转为国家标准。〔四〕企业标准：企业内部的质量标准，一般有两种：1〕因检验方法尚不够成熟，但能到达某种程度的质量控制；2〕高于法定标准的要求。三、药品质量标准制订的根底〔一〕文献资料的查阅及整理〔二〕有关研究资料的了解四、药品质量标准制订与起草说明的原那么〔一〕药品质量标准制订的原那么1、平安有效：药品质量的优劣，主要表现在平安性和有效性两方面，除了对活性成分含量控制外，更应严格控制高毒性的杂质。2、先进性：质量控制所采用的方法与技术，在我国国情允许的情况下，应尽可能采用较先进的方法与技术。3、针对性：充分考虑生产、流通、使用过程对药品质量的影响因素，有针对性地规定检查工程。充分考虑使用要求，对不同剂型规定不同的检测工程和检测限。一般要求的严格程度为，注射和麻醉药严于内服药，而内服药又严于外用药。4、标准性：按照SFDA根本原那么、根本要求和一般格式。5、标准的开展、完善和提高：随着科学的开展和使用过程中不断发现的问题，药品质量标准应不断开展、完善和提高。〔二〕起草说明的原那么1、原料药质量标准的起草说明概述：临床用途、生产历史与状况、科研情况、国外药典收载情况等内容。生产工艺：工艺与路线、精制方法、可能引入的杂质、国内其它不同的生产工艺等内容。标准制订的意见或理由：对标准中的各项内容依次说明〔原理、本卷须知、方法学研究、结果分析与讨论等〕比较与评价：与国外药典和原标准进行比较，并评价其水平。列出起草单位和复核单位对标准的意见列出主要的参考文献2、新增制剂标准的起草说明处方：列出本处方，并与国内不同处方比较与说明。制法：说明简要制备方法标准制订的意见与理由：除了与原料药相同外，还要说明稳定性与有效期。3．上版药典已收载品种的修订说明对附录方法的修改与对个别药物检验工程的修改或增加检验工程，将按不同要求分别进行说明。4．其他：对上述不能包括的相关内容与研究状况进行说明。如不成熟的或失败的方法的研究过程与结果讨论。五、药品质量标准制订工作的长期性二、性状Ch.P在“性状〞项下包括：外观、臭味、理化常数〔一〕外观与臭味外观：色泽与外表。如：颜色、状态、晶型臭味：仅记载药品特有的臭味。〔二〕理化常数测定对象：以临床用药品为测定对象，确定药品的理化常数。测定方法：以中国或外国药典的“凡例〞或“附录〞中规定的方法进行测定。主要的理化常数：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、相对密度、馏程、凝点、折光率、粘度、酸值等等。三、鉴别1．常用鉴别方法化学法与物理化学法：在鉴别中广泛使用。生物检定法：由于其特殊性和局限性，在鉴别中的应用相对较少。2、鉴别的根本原那么方法要有专属性、灵敏性，且便于推广；化学法与仪器相结合，一般选用2~4种方法鉴别。尽可能采用药典中收载的方法。例如一：烟酸的鉴别〔1〕取本品约4mg，加2，4-二硝基氯苯8mg，研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放冷，加乙醇制KOH试液3ml，即显紫红色。〔2〕取本品约50mg，加水20ml溶解后，滴加0.4%NaOH溶液至遇石蕊试纸显中性反响，加硫酸铜试液3ml，即缓缓析出淡蓝色沉淀。〔3〕取本品，加水制成每1ml中含20μg的溶液，照分光光度法测定，在262nm的波长处有最大吸收，在237nm的波长处有最小吸收；吸收度237nm与吸收度262nm的比值应为0.35-0.39。例如二：琥乙红霉素的鉴别〔1〕取本品约5mg，加盐酸羟胺饱和甲醇溶液与NaOH的饱和甲醇溶液各3-5滴，在水浴上加热发生气泡，放冷，加HCl溶液〔4.5→100〕使成酸性，加FeCl30.5ml，溶液显紫红色。〔2〕取本品与琥乙红霉素标准品分别加丙酮制成每4mg/ml的溶液，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一薄层板上，供试品所显的主斑点的颜色和位置应与标准品的主斑点相同。〔3〕本品的红外光吸收图谱与琥乙红霉素标准品的图谱一致。如发现在1260cm-1处的吸收峰与标准品的图谱不一致，可取本品适量，溶于无水乙醇，在水浴上蒸干，置P2O5枯燥器中减压枯燥后，测定。四、检查检查的内容：有效性、均一性、纯度要求、平安性。1〕有效性：在动物试验的根底上，以临床疗效评价药物有效性。2〕均匀性：对制剂的含量、装量、溶出度、释放度、生物利用度等的均匀性进行检查。3〕平安性：热原检查、毒性检查、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查等。4〕纯度要求：杂质检查与主药含量测定。杂质检查的内容：一般杂质的检查、特殊杂质的检查。五、含量测定：〔一〕

药品含量测定常用的法定方法(下表〕〔二〕选择含量测定法的根本原那么1．原料药〔西药〕的含量测定应首选容量分析法；2．制剂的含量测定应首选色谱法、其次是UV法；3．对于酶、抗生素和放射性药品首选方法分别为酶分析、HPLC法与微生物检定法、放射性药品检定法；4．在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法〔如三点校正法〕；5．对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。6、对于疫苗、血液制品等，假设没有确定的分析方法，可按照?中国生物制品规程?进行检定。〔三〕含量测定中分析方法的验证目的：评价分析方法，以获得可靠的含量测定结果。方法：对分析方法进行认证，使其标准在国家标准所使用的范围内具有可比性。认证的内容：实验室与仪器等硬件、分析方法1．对实验室等内容的要求实验室：符合GLP〔药品非临床研究质量管理规定〕仪器：按法定标准校准试剂：应符合相应药品研究的有关规定操应有良好的专业素质2．分析方法的验证〔1〕对容量分析法验证的考察精密度：用原料药精制品验证，在5次平行实验〔n=5)中的相对标准差不大于0.2%。准确度：用原料药精制品或对照品验证，回收率一般在99.7－100.3%(n=5)。〔2〕对UV法验证的考察精密度:RSD一般不大于1%〔n=3-5)准确度:对于制剂，回收率一般在98－102%线性关系：用精制品或对照品验证，吸收度在0.2－0.7，浓度点为5，相差系数到达0.9999，其截距近于零。灵敏度：以最低检测浓度表示〔3〕对HPLC法验证的考察精密度：RSD＜2%〔n=3-5)准确度：对于制剂，回收率一般在98－102%线性范围：用精制品或对照品验证，吸收度在0.2－0.7，浓度点为5－7，相差系数到达0.999，其截距近于零。专属性：辅料与杂质或其它药物组分，对主峰应无干扰。灵敏度：以S/N=3时的检测限或最小检出量表示。〔四〕含量限度确实定原那么：药品的含量限度应根据具体情况而定。标准太高，生产上难以到达，标准太低，药品质量无法保证。含量限度确定的根底：1．根据不同的剂型；2．根据生产的实际水平；3．根据主药的含量多少：

六、贮藏贮藏条件：温度、湿度、光照、空气、有效期等等。研究方法：稳定性试验〔一〕药品稳定性试验的分类及目的分类：影响因素试验、加速试验、长期试验。1．影响因素试验：在申报临床试验前，对于原料药或除去包装的制剂，在平摊的情况下，暴露空气中，经强光照射及高温、高湿环境下，研究药品固有性质，考查贮藏条件。2．加速试验：在申报临床试验前，对于原料药或制剂在上市药品包装的情况下，经高温、高湿环境中贮藏，考查各指标的变化。在尚未取得室温下的稳定性试验数据的之前，为临床或试生产提供质量标准。假设6个月均稳定，即可申报临床。3．长期试验：在取得原料药和制得制剂开始，至少将3个批号的样品按上市药品包装或模拟包装贮藏在一般药品庫中，按一定时期取样考查其各项指标的变化，以确定有效期。一般以3年期为限，但3年以后，仍然需1年测定1次，从而长期考查其稳定性。〔二〕药品稳定性试验的条件与要求1．影响因素试验：A高温试验；B高湿度试验；C强光照射试验2．加速试验；3．长期试验第三节

西药药品质量标准及其

起草说明例如

一、马来酸替加色罗的质量标准〔草案〕〔一〕原料药

本品为N-正戊基N’-〔5-甲氧基吲哚〕-亚甲基胺基]胍，按无水物计算，含C20H15N3O6不得少于98.5%。[性状]本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味。本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮、无水乙醇等有机溶剂中微溶，在水、稀盐酸、氢氧化钠试液和二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中不溶。熔点：本品的熔点为189-191℃。[鉴别]〔1〕本品甲醇溶解后，加水混匀，参加KMnO4溶液1滴，稍振摇，即可见溶液呈黄棕色。〔2〕取本品约2mg置试管中，加甲醇2ml溶解，后加水，混匀，参加硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可加到样品溶液由蓝色边为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可加大量土黄色絮状沉淀。〔3〕本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。[检查]溶液的澄清度与颜色取比旋度项下的溶液检查，应澄清无色。氯化物：标准对照法；枯燥失重；炽灼残渣；重金属；砷盐。有关物质：HPLC法；色谱系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠〔含0.95%冰醋酸〕缓冲液〔56：44〕为流动相；检测波长为314nm。理论塔板数按马来酸替加罗峰计算应不低于5000，主成分峰与杂质峰的别离度应>1.5。供试品溶液色谱图上各项杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积。[含量测定]取本品约0.2g，精密称定，加二甲亚砜7ml，振摇使溶解，加冰醋酸21ml，照电位滴定法〔?中国药典?2000版二部附录ⅦA〕，用高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml高氯酸滴定液〔0.1mol/L〕相当于41.75mg的C16H23N5O•C4H4O4。[类别]胃肠道用药[贮藏]密封保存[制剂]马来酸替加罗片(二)、片剂马来酸替加罗片本品含马来酸替加罗片〔C16H23N5O•C4H4O4〕应为标示量的90.0%-110.0%。[性状]本品为白色或类白色片。[鉴别]〔1〕取本品适量加甲醇混匀后超声提取，滤过，取续滤液加水混匀，参加硫酸铜铵溶液2滴，振摇，样品溶液由蓝色变为黄绿色，可见大量土黄色絮状沉淀。〔2〕照分光光度法，在314nm的波长处有最大吸收。〔3〕本品色谱图中的tR应与对照品的tR一致。[检查]〔1〕含量均匀度；〔2〕溶出度；〔3〕其他。[含量测定]照溶液分光光度法[类别]同马来酸替加罗[规格]6mg[贮藏]密封保存二、马来酸替加色罗质量标准〔草案〕起草说明〔一〕原料药1．命名；2．性状；3．溶解度；4．熔点；5．鉴别；6．检查〔1〕氯化物；〔2〕有关物质；(见图谱15-1、15-2〕〔3〕有机溶剂溶留量；〔4〕枯燥失重和炽灼残渣；7．含量测定。〔二〕片剂1．含量限度；2．性状；3．鉴别方法1与马来酸加替色罗原料药相同；4．鉴别方法2为紫外分光光度法；5．鉴别方法3采用专属性高的高效液相色谱法进行鉴别；6．含量均匀度检查；7．溶出度；8．含量测定方法采用UV法；9．规格：6mg/片〔以替加色罗碱计〕。10．贮藏：贮存在枯燥环境，包装材料应能防止潮湿。第四节中药药品质量标准及其起草说明一、复方丹参片质量标准草案〔一〕原料〔药材〕1．丹参：[含量测定]按复方丹参片含量测定丹参项下操作，计算，即得。本品含原儿茶醛〔C7H6O3〕不得少于0.02%。2．三七：[鉴别]按复方丹参片[鉴别]〔3〕项下的要求操作。应符合规定。〔二〕药品成品复方丹参片〔FufangDanshenPian〕[处方]丹参450g三七141g冰片8g[制法]乙醇提取后水回流，合并滤液浓缩至清膏，做成制剂。[性状]褐色片、糖衣片或薄膜片，除包衣后气芳香，味微苦。[鉴别]采用三种不同的TLC法。[检查]应符合片剂项下有关规定[含量测定]薄层扫描法：波长Λs=400，λ=700nm。本品每片含丹参以原儿茶醛计，不得少于0.08mg。[功能与主治]活血化瘀，理气止痛。用于胸中憋闷，心绞痛。[用法与用量]口服，一次3片，一日3次。[贮藏]密封。二、复方丹参片质量标准起草说明〔一〕药材原料〔药材〕的质量标准起草说明1．丹参2．三七3．冰片〔二〕药品成品的质量标准草案起草说明1．名称、汉语拼音2．处方3．制法4．性状5．鉴别〔见图15-4、15-5〕6．检查7．含量测定〔1〕仪器与试沿〔2〕对照品来源及纯度〔3〕供试品溶液的制备〔4〕层析与扫描条件〔5〕线性关系的考察〔6〕空白试验〔7〕稳定性试验〔8〕精密度试验〔9〕重复性试验〔10〕回收率试验〔11〕样品测定与含量限度的制定〔12〕含量测定方法的选择8．功能与主治9．用法与用量10．贮藏参考文献1．郑筱萸主编．化学药品和治疗用生物制品研究指导原那么．北京：中国医药科技出版社2．吕圭源．中药新产品开发学．北京：人民卫生出版社，1998．560-5653．国家药典委员会编．中华人民共和国药典〔一部、二部〕．北京：化学工业出版社，2000思考题：1、什么是药品质量标准？我国目前有哪些法定的药品质量标准？2、制订药品质量标准的原那么有哪些？3、药品质量标准中测定物理常数是什么？测定的物理常数有哪些？它们的意义分别是什