制药卫生（中药制药技术课件）

学习情境：中药制剂卫生标准一、讲授内容主要论述药剂微生物学方面的要求及达到该要求所采取的措施与方法。一、制药卫生的定义二、制剂按照微生物学分类中药制剂无菌制剂限菌制剂暂无微生物要求制剂

注射剂、眼用制剂、手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂

控制菌活螨限制菌(1)消毒水和防腐剂：碘酊、紫药水、红汞水(2)不含生药原粉的膏剂：如狗皮膏、拔毒膏照无菌检查法检查，应符合规定。限菌制剂检查项目

控制菌

口服大肠埃希无；动物还去沙门菌；局部葡萄铜绿假；鼻呼也无大肠菌；阴道尿道梭念珠；以上致病菌都无。

活螨、螨卵限制菌不得检查，且以一次检查结果为准细菌、霉菌、酵母菌

不同剂型和不同给药方式要求不一样制剂细菌数霉菌数与酵母菌数cfu/gcfu/mlcfu/1g、1ml或10cm2口服制剂不含药材原粉的制剂<1000<100<100含药材原粉的制剂<10000丸剂<30000<500<100含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂<100000<1000<500cfu/g<100cfu/ml局部给药制剂用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的制剂<1000<100<100用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的制剂<10000<100<100直肠给药制剂<1000<100<100耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂<100<10阴道、尿道给药制剂<100<10其他局部给药制剂<100<100细菌数、霉菌数、酵母菌数的限定两不一直细菌少，质量体积千和百原粉完整是一万，丸剂含粉是三万豆豉神曲菌最多，十万一千不得过直肠原粉霉酵百，局部其他腔道十豆豉神曲又特殊，质量体积五百一大肠菌群若检查，一百和十要记牢细菌数、霉菌数、酵母菌数的限定原材料原药材、辅料包装材料生产设备生产环境、空气贮藏条件操作人员水洗、灭菌、干燥清洗、保持洁净干燥、消毒空气净化防止二次污染、减少生长繁殖机会卫生制度(四勤、四戴、四不、一定)四勤：勤剪指甲、理发。洗澡、换衣四戴：工作服、包好头发、胡须；手套指套；控制区的劳保用品四不:不化妆、不戴首饰、不用手接触药品；不裸手操作一定：定期体格检查三药剂可能被污染的途径与预防措施制药环境的卫生管理空气洁净技术厂区环境：选址自然环境好、无污染地区厂区总体规划：厂区、行政、生活、辅助区总体布局合理厂房布局：按工艺流程及洁净级别要求合理布局厂房设施：人员物流净化设施、水池地漏、防尘防鼠等制剂生产设备

：设计、安装应满足工艺流程，方便操作和维护，有利于清洁。10帕斯卡一制药环境的基本要求空气洁净技术系指创造洁净空气环境以保证产品纯度，提高成品率的一门新技术常用空气洁净技术分类：非层流空调系统和层流洁净技术二空气洁净技术及应用（一)紊流turbulentflow(乱流，Ｃ-Ｄ级)垂直层流水平层流（二）层流(laminarflow)---气流线呈平行状态(A级).1层流是连续稳定的运动形式，粒子不聚结、沉降2室内空气不会出现停滞现象3进来的空气已经净化4新脱落的粒子能够就地排除5避免交叉污染层流洁净技术的优点洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定三、洁净室的卫生与管理（1）人员进入非无菌药品生产洁净区更衣程序（三）洁净室的管理（2）人员进入无菌药品生产洁净区更衣程序观看中药制药企业工作人员进出洁净区的程序（三）洁净室的管理１3新版GMP规定洁净级别分几级？思考题利用所学知识，综合考虑如何将30平方米的普通操作室处理变成无菌操作室？灭菌技术灭菌方法与无菌操作

灭菌方法是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物及其芽孢杀灭，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。常用术语

无菌：系指物体或任何一特定的介质中，没有任何活的微生物存在。灭菌：系指采用物理或化学手段等将物体上或介质中所有致病和非致病的微生物及芽胞全部杀死的操作。消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原性微生物。防腐（抑菌）：系指用物理或化学等方法防止和抑制微生物的生长、繁殖的操作。一、灭菌工艺的验证无菌药品是指物品中不含任何活的微生物，但是绝对无菌既无法保证也无法用试验来验证。只能用最终灭菌物品中微生物存活概述，即无菌保证水平（SAL）表示。无菌保证水平不得高于10-6。灭菌物品的无菌保证水平不能依赖于最终产品的无菌检查，而是取决于生产过程中采用的合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。已灭菌物品达到的无菌保证水平可通过验证确定。灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。一、灭菌工艺的验证《中国药典》和GMP均以F0值作为灭菌参考值。F0值即标准灭菌时间，系指灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的等效灭菌时间。F0值用于评价热（湿／干热）灭菌工艺对微生物的杀灭效果，其可用于比较不同温度下的灭菌效果。《中国药典》规定：对热稳定的物品，灭菌工艺可首先过度杀灭法，F0值不低于12min;对热不稳定的物品的F0值一般不低于８min。物理灭菌法化学灭菌法防腐技术滤过除菌法灭菌方法湿热灭菌法干热灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法物理灭菌利用温度、声波、电磁波、辐射等物理因素达到灭菌目的的方法

利用饱和水蒸气或过热水喷淋等手段杀灭微生物的方法。流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法热压灭菌法分类该法灭菌能力强，为热力灭菌法中最有效、应用最广泛的灭菌方法一、湿热灭菌法微生物种类和密度芽孢＞繁殖体＞衰老体药物与介质的性质药物：含有营养成分者，微生物耐热性高介质：中性＞碱性＞酸性蒸汽的性质饱和蒸汽热含量高潜热大穿透力强湿饱和蒸汽热含量低过热蒸汽穿透力差不饱和蒸汽温度低灭菌时间在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间.115℃68kP121℃68kP115℃98kP饱和蒸汽过热蒸汽不饱和蒸汽影响湿热灭菌的因素

定义：是指在热压灭菌器内，利用高压饱和水蒸汽杀灭微生物的方法。适用：耐热压药物及其制剂和一些耐热用具。

设备：小型的手提式热压灭菌器、大型的卧式热压灭菌柜等。常用参数：

热压灭菌常用参数温度℃

表压(kPa)时间(min)11568.630121.598.020125.5137.215热压灭菌法热压灭菌器1用前检查设备的完好性2加水适量避免产生过热蒸汽3灭菌时先排冷空气避免产生不饱和蒸汽4灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起5正确开启柜门：待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启热压灭菌器操作注意参数100℃30min或60min

适用范围消毒；有抑菌剂药液的灭菌1－2ml的注射剂不耐高热的药品不耐高压的橡胶制品特点对繁殖型微生物灭菌效果好，不能保证完全杀灭芽胞流通蒸汽灭菌法与煮沸灭菌法参数60~80℃加热60min室温24h重复操作

3次以上适用必须加热灭菌又不耐高温者缺点时间长，效果不理想，须加抑菌剂低温间歇灭菌法原理：加热可使蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物灭亡。种类

火焰灭菌法干热空气灭菌法二、干热灭菌法1、火焰灭菌法

不易被火焰损伤的瓷器、玻璃和金属制品、金属或搪瓷容器。加入少量高浓度乙醇，点燃，可达灭菌效果不能用于药品的灭菌

二、干热灭菌法

2、干热空气灭菌法

适用：玻璃、金属器皿和用具以及湿热不易穿透的物质或易被湿热破坏的药物；不适于：橡胶、塑料制品及大部分药物的灭菌。参数：160~170℃2h;170~180℃1h;250℃45min二、干热灭菌法波长：UV200-300nm,254nm最强原理：核酸蛋白变性，产生臭氧应用：用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌三、紫外线灭菌法灭菌参数：灭菌的温度：10～55℃；相对湿度：45%～60%；强度：6～15m3的空间装一只30W紫外灯即可高度：距离地面为1.8～2.0m为宜。三、紫外线灭菌法应用注意：人在不能开紫外灯；油脂类及易氧化的物质不宜用此法灭菌；安瓿中的药物不能用紫外线灭菌。三、紫外线灭菌法

频率：300MHz～300KMHz原理：微波使分子间摩擦生热。同时影响微生物自身代谢而死亡。特点：加热表里一致。应用：水溶性药液、含少量水分的中药饮片及固体制剂。时间：3～6min四、微波灭菌法原理：利用γ射线杀灭微生物和芽孢的方法辐射灭菌。最常用的是60CO-γ射线辐射灭菌特点：1）γ射线为高能射线，且穿透力强，尤其适于较厚物品，特别是已包装密封物品的灭菌，灭菌效果可靠，并可以有效的防止二次污染2）被灭菌物品温度变化小（2~3℃）适于不耐热药品灭菌3）缺点：设备费用高，疗效可能降低，安全防护要求高。五、辐射灭菌法适于：不耐热的低粘度药物溶液和相关气体物质六、滤过除菌法要求１繁殖型微生物1um，芽孢约0.5um或以下，故0.45um可滤去大多数细菌２须进行无菌操作，须加防腐剂

孔径0.025μm～14μm一般注射液的过滤：0.65～0.8μm；除菌过滤0.22μm（一）微孔滤膜--精滤、除菌过滤常用的除菌滤器（二）垂熔玻璃滤器--精滤1.滤器型号：1～6号或G1～G6号2.性质特点：化学性质稳定、吸附性小１号２号粗滤；２号油针剂的过滤３号４号精滤；５号较大的细菌、酵母菌６号滤除细菌常用的除菌滤器（三）砂滤棒—

预滤多用于注射剂脱碳之用常用的除菌滤器环氧乙烷无色醚样臭味气体，与空气混合容易爆炸，需稀释后用环氧乙烷：二氧化碳＝１:９对神经系统有麻醉性，损害皮肤黏膜；残余气体通入水中1塑料包装的固体药物2不能采用高温灭菌的物品3不适于含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品。40%甲醛溶液（福尔马林）20ml/m3加热蒸发,6～12h粘膜强烈刺激空气消毒其他蒸汽熏蒸灭菌

过氧乙酸、丙二醇、乳酸、戊二醛、三甘醇，β－丙内酯

空气消毒化学灭菌法（一）气体灭菌法皮肤消毒：碘伏、碘酊、新洁尔灭、乙醇等粘膜消毒：碘伏、过氧化氢、新洁尔灭、高锰酸钾等器械消毒：甲醛、过氧乙酸等排泄物消毒：漂白粉、洗消净（次氯酸钠＋４０％的月桂醇硫酸钠等量混合液）环境消毒：过氧乙酸、甲醛、苯酚等（二）表面消毒法醇类乙醇、异丙醇、、氯丁醇皮肤、物质表面消毒酚类苯酚（石碳酸）甲酚（煤酚皂、来苏儿）氯甲酚皮肤、器械、地面表面活性剂洁尔灭、新洁尔灭、杜灭芬、洗必泰（氯已定）皮肤、内外环境、器械氧化剂过氧醋酸、过氧化氢、臭氧、高锰酸钾塑料、纤维、玻璃等器具的浸泡消毒含氯消毒剂漂白粉、洗消净、氯胺等皮肤、粘膜、器具等其他甲醛、戊二醛、过氧乙酸、碘伏、甲紫（二）表面消毒法整个过程控制在无菌条件下进行用具、材料、环境均须灭菌适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者须在无菌操作室、柜内进行无菌操作法空气气体灭菌+UV用具、墙面等3%酚、2%煤酚皂、0.2%新洁尔灭、75%乙醇工作前：UV1h无菌操作室的灭菌

直接接种法非抗菌作用的供试品薄膜滤过法具有抗菌作用的或大容量的供试品一般在层流洁净工作台操作无菌检查法名称性质常用浓度(%)应用特点抑菌效力苯甲酸/钠白色，无臭或微臭0.1-0.25pH超过4.4，效果下降对霉菌作用强对羟基苯甲酸酯类尼泊金类甲乙丙丁四种;性质稳定0.01-0.25最适条件pH<6或7联合应用效果好；Tween类络合不适合对霉菌作用强对细菌较弱山梨酸有特臭，易溶于醇微溶于水0.05-0.2酸性溶液好，分子型pH4.5以下与Tween类络合，但可以用对霉菌和酵母菌效力好第四节防腐名称性质用途应用特点抑菌效力杜米芬阳离子表面活性剂创面消毒皮肤、手术器械消毒禁与肥皂及盐类消毒药合用；不宜用于合成橡胶制品的消毒抗菌谱广，杀菌力强，刺激性小洁尔灭杀菌，防腐新洁尔灭强烈杀菌穿透力强，毒性低名称性质浓度应用特点酚类苯酚（石炭酸）＜甲酚＜氯甲酚甲酚皂（来苏儿）溶液1-2（皮服）5-10（器械常用于外用制剂，也可用于注射剂氯甲酚对眼睛有刺激性乙醇无色透明具挥发性液体，与水、乙醚、氯仿可任意混合〉20(V/V)苯甲醇无色液体，芳香；醇中易溶，溶于水0.5-1偏碱性溶液即抑菌，又止痛三氯叔丁醇白色结晶，特臭，易挥发；乙醇易溶，水中微溶0.35-0.5微酸性溶液有机汞类硝酸苯汞硫柳汞滴眼剂的防腐脱水醋酸毒性小、饮料、液体制剂和日用化学品的防腐酚类化合物苯酚、甲酚、氯甲酚注射剂的抑菌剂；其他甘油、薄荷油、桉叶油、氯仿水等１２常用的物理灭菌法有哪些简述影响湿热灭菌的因素。思考题课后预习第四章粉碎、筛析与混合名称性质浓度(%)应用特点抑菌效力苯甲酸/钠白色，无臭或微臭0.1