抗病原微生物、抗寄生虫、抗恶性肿瘤药-四环素类抗生素（药理学课件）

pharmacology四环素类抗生素四环素类抗生素因并四苯母核的化学结构而得名，是由链霉菌属发酵分离获得的一类酸碱两性的广谱抗生素。四环素类抗菌药物四环素类抗生素包括生物合成及其化学修饰后的衍生物，但大多数该类化合物都是半合成的。包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素、多西环素、美他环素和米诺环素等，对多种革兰阳性和阴性菌、立克次体属、支原体属和螺旋体等均有效。四环素类药物一、抗菌作用特点（1）由于四环素类抗菌谱广、口服方便，继青霉素及磺胺药后曾广泛应用于临床，但因无指征用药居多，导致常见病原菌对该类药物耐药性普遍升高。考虑其毒性反应如致胎儿、新生儿、婴幼儿的牙齿、骨骼发育不良，肝毒性及加重氮质血症等，目前四环素已不再是常见病原菌感染的选用药物，其主要用于立克次体、支原体、衣原体、回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。一、抗菌作用特点（1）四环素类四环素类为快速抑菌剂，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用，且对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌。一、抗菌作用特点（2）四环素还可与线粒体的70S核糖体结合，从而抑制线粒体的蛋白合成，四环素对某些原虫的作用可能与此作用有关。抗菌机制为经细胞外膜蛋白OmpF及OmpC弥散及通过细胞内膜上能量依赖性转移系统进入细胞内，特异性地与病原微生物核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的连接，从而抑制肽链的增长，影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。二、耐药机制如蛋白质TetM，主动将药物排出菌体，为主要耐药机制。主动外排系统如四环素类接触细菌后，诱导其产生一种保护核糖体的蛋白，使药物不能与核糖体结合从而无法抑制细菌生长。产生核糖体保护蛋白二、耐药机制靶蛋白的结构改变，可使抗菌药物与细菌细胞的亲和力降低。靶点结构改变外膜孔蛋白量的减少或孔径减小及细胞壁增厚等均会降低外膜的通透性，使药物不易进入靶部位。外膜通透性降低偶尔细菌还能产生降解酶，使药物灭活。降解酶三、分类按其发展历程四环素可分为三代：第一代为天然四环素族类，如金霉素、四环素、土霉素。01第二代为半合成四环素类，如多西环素、米诺环素、美他环素。02第三代为半合成四环素类，如替加环素等。03四、药物代谢动力学特点药物名称剂量/途径Tmax(小时)Cmax(mg/L)Vd(L/kg)t1/2(小时)蛋白结合率肝代谢肾排泄血透清除腹透清除四环素0.5gpo1~341.3~1.6865%少量60%10~15－土霉素1gpo－3.90.9~1.9935%－70%10~15－多西环素0.2gpo2~43~40.712~2093%部分42%不能不能米诺环素0.2gpo2.13.51.311675%34%5%~10%－－美他环素0.5gpo－2－1680%5%50%－－五、常见四环素类药物的抗菌活性比较细菌名称MIC(mg/L)四环素多西环素米诺环素肺炎链球菌0.390.190.09金黄色葡萄球菌3.11.60.78流感嗜血杆菌3.1~12.51.6~6.31.6~6.3六、临床选择特点（1）四环素类抗菌药物对革兰阳性菌的活性比革兰阴性菌强，但对革兰阳性菌的活性不及青霉素类和头孢菌素类，对革兰阴性菌的抗菌活性不如氨基糖苷类及氯霉素。首选治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和羌虫病等）、支原体感染（支原体肺炎等）、衣原体感染以及某些螺旋体等感染。由于细菌耐药日益严重且药物不良反应多，故对于细菌感染四环素一般不作首选药。六、临床选择特点（2）多西环素多西环素属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药，抗菌谱同四环素，抗菌活性是四环素的2~10倍，具有强效、速效、长效的特点。口服吸收迅速且完全，不易受食物影响，少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故可用于肾衰竭的患者（其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭）。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的患者，多西环素的消除t1/2可缩短至7小时。六、临床选择特点（3）米诺环素脂溶性高于多西环素，组织穿透性强，分布广，脑脊液中的浓度高于其他四环素类，可在体内代谢，排泄缓慢，t1/2为11~22小时，肾衰竭的患者t