阿片样镇痛药培训课件

阿片样镇痛药概论定义：作用于中枢神经系统，与阿片受体结合，选择性抑制痛觉P235，第二段缺点：中枢抑制耐药性成瘾性戒断反应治疗：三阶梯疼痛治疗管理：《麻醉药品管理办法》123种-90种与吗啡有关2阿片样镇痛药镇痛的机制解热镇痛药NSAIDs(十二章)：减少炎性反应局麻药(十五章)：阻断疼痛传导阿片样镇痛药：作用于中枢阿片受体解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别3阿片样镇痛药阿片受体分布广泛脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区有分布（SG细胞）脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：痛觉信号整合边缘系统及蓝斑核：情绪及精神活动中脑盖前核、延脑孤束核：呼吸、咳嗽、缩瞳脑干极后区、迷走神经背核：恶心、呕吐4阿片样镇痛药阿片受体中枢的三种亚型μ激动剂：成瘾性高κ激动剂：成瘾性低δ激动剂：内源肽，成药性低5阿片样镇痛药分类天然产物来源：吗啡半合成：以蒂巴因(P242上一)为起始物合成内源性肽类6阿片样镇痛药阿片罂粟蒴果浆液中的生物碱25种生物碱吗啡20%可待因4%蒂巴因0.8%1805年serteurner提取Morphine(Μορφέας)1923年确定结构1933年用于临床1952年全合成罂粟

Papaversomniferum

从天然产物中发现先导化合物发现先导化合物的方法7阿片样镇痛药阿片中的生物碱吗啡蒂巴因可待因罂粟碱那可丁8阿片样镇痛药吗啡结构特征5个环稠合5个手性中心立体结构B/C顺C/D反C/E顺6S,5R,13S,14R,9R反式顺式9阿片样镇痛药吗啡立体结构A,B,E环构成一竖CD环构成一横C环与竖中的环顺式稠合——垂直C环与横中的环反式稠合——平行只有(-)-Morphine是T形10阿片样镇痛药盐酸吗啡

MorphineHydrochloride酸碱性胺基N碱性——盐酸盐3位酚羟基酸性还原性酚结构氧化——2位聚合成双吗啡，毒性大胺基N氧化——重金属离子催化羟基脱水重排——阿扑吗啡，催吐羟基参与代谢两性化合物在pH4最稳定P236最后一段11阿片样镇痛药吗啡的代谢肝内代谢——有首过效应3位代谢——硫酸化或葡萄糖醛酸化，肝肠循环6位代谢——葡萄糖醛酸化，活性高N去甲基——失活，排泄O去甲基——可待因的主要代谢途径老年人代谢慢12阿片样镇痛药可待因的代谢13阿片样镇痛药吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键14阿片样镇痛药羟基的改造3位酚羟基甲基化——可待因，镇痛作用1/10，但产生中枢镇咳作用（P238）6位醇羟基甲基化——异可待因(heterocodeine)，镇痛活性5，致惊厥（P240上二）3位酚羟基乙基化——乙基吗啡，镇痛活性下降3,6位羟基酯化——海洛因，成瘾性强3位酚羟基为活性所需基团；羟基成酯易穿过血脑屏障15阿片样镇痛药吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键16阿片样镇痛药17叔胺-N的改造烯丙吗啡Nalorphine纳络酮naloxone纳曲酮naltrexone烯丙吗啡为阿片样激动/拮抗剂（opioidagonists/antagonists），激动κ拮抗μ，几乎无成瘾性纳络酮和纳曲酮为纯拮抗剂17-N上3-5个C的取代是κ激动的结构特征17阿片样镇痛药吗啡的结构改造酚羟基17-叔胺N双键14-H醇羟基醚键18阿片样镇痛药C环的改造7，8位双键氢化6位醇羟基氧化成酮——氢吗啡酮（P241中一）活性相当，副作用增大14羟基取代——羟吗啡酮，高度成瘾再引入3位羟甲基——氢可酮和羟考酮，活性弱于吗啡C环的改造倾向于提高活性和成瘾性19阿片样镇痛药6,14乙基桥衍生物6,14亚乙基桥联，埃托啡高效μ激动剂镇痛活性2000~10000倍于吗啡极易产生呼吸抑制，中毒后难逆转治疗指数低6,14乙基桥联，二氢埃托啡，极强的成瘾性P242上二，上三20阿片样镇痛药6,14乙基桥衍生物17-N引入环丙基甲基7位侧链引入叔丁基大基团κ激动μ拮抗作用丁丙诺啡21阿片样镇痛药吗啡结构改造的总结3酚羟基为活性所需基团，成醚后活性降低C环的改造与成瘾性有关17-N上引入3-5C的取代基可形成阿片受体激动/拮抗剂6,14位相连活性显著提高22阿片样镇痛药合成镇痛药吗啡喃类

苯吗喃类哌啶类氨基酮类吗啡23阿片样镇痛药吗啡喃类去掉E环，左啡诺亲脂性提高活性提高6倍17位引入环丁甲基，布托啡诺激动/拮抗剂左啡诺levophanolP243上二布托啡诺butorphanolP243上四24阿片样镇痛药苯吗喃类减去C环和E环喷他佐辛κ激动和弱的μ拮抗第一个非麻醉镇痛药喷他佐辛pentazocineP243下三25阿片样镇痛药哌啶类减去C环、E环和B环哌替啶pethidine度冷丁1938年改造自阿托品的结构第一个合成镇痛药镇痛作用弱于吗啡，持续时间短代谢N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄积1位N甲基替换为大基团活性增强4位酯调头：阿法罗定、贝塔罗定哌替定pethidineP245下一26阿片样镇痛药哌替定的代谢27阿片样镇痛药哌啶类减去C环、E环和B环哌替啶pethidine度冷丁1938年改造自阿托品的结构第一个合成镇痛药镇痛作用弱于吗啡，持续时间短代谢N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄积1位N甲基替换为大基团活性增强4位酯调头：阿法罗定、贝塔罗定哌替定pethidineP245下一28阿片样镇痛药哌啶类芬太尼哌替啶500倍吗啡80倍μ激动剂，成瘾哌啶4位引入苯胺基芬太尼改造：4位引入含氧基团取代，治疗指数提高芬太尼：77阿芬太尼：1080舒芬太尼：25000芬太尼pethidineP246中一阿芬太尼alpethidineP246中二舒芬太尼supethidineP246中三29阿片样镇痛药哌啶类总结哌啶1位N上大基团取代，活性增加（***定，-dine）4位甲酸乙酯改为丙酰氧基（调头），活性增加(**罗定，-prodine)4位改为苯胺基，活性大增(芬太尼)4位引入含氧基团取代，治疗指数提高（*芬太尼，-fentanil）30阿片样镇痛药氨基酮类仅保留A环，D环依靠分子内相互作用维持类似构象美沙酮methadoneP24931阿片样镇痛药美沙酮的代谢美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇都有活性作用时间长与肝药酶抑制剂合用有蓄积毒性33阿片样镇痛药其他合成镇痛药环己烷衍生物手性药物，临床使用消旋体(+)弱μ激动作用，中枢镇痛，无成瘾性(-)去甲肾上腺素重摄取抑制剂，肾上腺素能α2激动剂协同镇痛作用曲马多tramadolP25034阿片样镇痛药其他合成镇痛药吗啡的AB环类似物氨基四氢萘结构母核μ部分激动，δ激动，κ作用很少地佐辛dezocineP25135阿片样镇痛药药物设计中的减法吗啡由5个环稠合，维持一个刚性的T型构象吗啡喃、苯吗喃、哌啶类、氨基酮类结构中保留的环都尽可能维持了吗啡结构中类似的构象小的结构较容易控制其药动特性36阿片样镇痛药内源性阿片样肽1973年确证阿片受体1975年找到脑啡肽enkephalinLeu-enkephalinYGGFL-OHMet-enkephalinYGGFM-OH之后发现内啡肽endorphin和强啡肽dynorphin阿片样模体opioidmotif：YGGFX,X=L,MMetkefamideTyr-D-Ala-Gly-Phe-me-Met-NH237阿片样镇痛药阿片受体模型38阿片样镇痛药阿片受体模型Met-enkephalinMorphine39阿片样镇痛药共有结构A环：平坦芳环（Tyr）D环：垂直于芳香环——突出区域（Gly-Gly）D环：哌啶环的N——可以形成阳离子（N末端阳离子）药效团：P585最后一句与特定生理活性相关的，物理化学特性，及在空间中的分布40阿片样镇痛药三点学说平坦芳环——平坦疏水区哌啶环与苯环以直立键相连——凹槽哌啶环上的N碱性中心——负电荷口袋平坦疏水区凹槽负电荷口袋41阿片样镇痛药扩展的五点学说苯乙基吗啡（P241上一）、非那佐辛（P243下二）17-N取代苯乙基后对活性有提升，较小的取代基反而是μ

拮抗剂opioidmotif中包含Y、F两个芳香残基扩展的五点学说（P254图11-8）42阿片样镇痛药总结：阿片样镇痛药的构效关系一个芳香性结构的疏水性平面；一个叔胺氮原子的碱性中心；连接它们两个的乙基链部分突出于环平面的前方。结构母核芳环和碱性N原子是μ激动剂的必要结构部分；3-酚羟基使活性显著增强；叔胺结构对镇痛作用是必需的；N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响43阿片样镇痛药总结：阿片样镇痛药常用的μ激动剂Opioidagonists吗啡、哌替定、美沙酮、舒芬太尼常用的μ拮抗剂Opioidantagonists纳络酮、纳曲酮、烯丙吗啡17-N有3-5个C取代则为拮抗剂常用的混合激动拮抗剂Opioidagonists/antagonists喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡（P241下二）κ激动剂μ拮抗剂44阿片样镇痛药扩展：中枢镇痛药的研究方向高选择性的阿片受体激动剂κ受体高选择性激动剂μ1受体高选择性激动剂阿片受体亚型的研究新靶点45阿片样镇痛药本章重点半合成镇痛药的构效关系要点（一种代表