-医学课件系统性红斑狼疮(101p)

系统性红斑狼疮南方医科大学南方医院皮肤科红斑狼疮诊疗中心孙乐栋副教授2012－1－10病例资料患者女性，27岁，已婚，广东丰顺人。主诉：颜面红斑8个月，加重伴发热2周于2002年9月16日入院现病史：患者8个月前无明显诱因出现双颊部红斑伴轻微瘙痒，呈蝶形对称分布，日晒后加重。自行外用“中药”，症状反复，皮损增加，手足均相出现红斑

反复出现口腔溃疡，难以愈合，疼痛明显。2周前下田劳动后皮损加重，呈水肿性，并出现发热，体温波动于38-39℃，到当地医院静脉滴注可乐必妥及口服退热药后，发热可缓解，但很快再次出现发热。在治疗过程中出现发热。

既往无特殊病史。查体：体温38.5℃,呼吸、脉搏、血压正常。慢性病容，心肺腹未见明显异常。专科情况：面部碟形红斑，手、足可见红斑，口腔内数个大小不等的溃疡，头发色泽、质地尚可。问题本病的临床特点有那些？其诊断思考的线索有那些？如何安排相关的实验室检查？实验室检查血常规：WBC2.5×109/L,NEU%60%,RBC3.48×1012/L,Hb94g/L,PLT57×109/L血生化:球蛋白增高,白蛋白降低,AST和ALT明显增高,补体3和4下降肝炎标志物阴性,RNP阴性ANA1:60阳性Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均阳性

尿常规示尿蛋白(++)。24小时尿蛋白定量0.61g。Ds-DNA定量68.23心电图/胸片/B超均未见明显异常.问题诊断考虑为什么?需与什么疾病鉴别。治疗的原则是什么?诊断诊断及诊断依据?是否还存在问题?

是否符合ARA的诊断标准鉴别诊断是否排除了其他相关的疾病诊断有无重要脏器受损?分型?

轻型?

中型?

重型?诊断有无病情活动?如何判断?目前常用的标准有那些?

英国及爱尔兰的BILAG评估表86个指标美国SLEDAI24个指标SLAM33个指标LAI五大部分

SLEDAI

抽搐、精神异常、脑器质性症状、视力下降、颅神经受累、脑血管意外、血管炎等8分，狼疮头痛、关节炎、肌炎、管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿等4分，新出皮疹、脱发2分，发热、血小板减少、白细胞减少1分。诊断有无感染?如何判断?

临床有无感染证据:寒战?

实验室检查:Ds-DNA定量/补体水平有无白细胞增多及核左移

CRP

观察治疗反应:治疗治疗的原则:

一般治疗:

药物选择:治疗—激素的应用应用的适应症:

其他治疗无效的轻症患者

急性或亚急性发作,有中毒症状或病变迅速,累及重要脏器

慢性病理但有明确的进行性内脏损害.原则:

早/足/慢/长治疗—激素的应用种类:

氢化考的松—储钠排钾,柯兴症

强的松—溃疡,高血糖

泼尼松龙—溃疡,高血糖

甲基泼尼松龙—治疗量与中毒量相进地塞米松—体重增加/精神症状/感染/激素性肌病治疗—激素的应用方法:

分次给药:

时辰给药:

冲击疗法:

隔日疗法:病例予以泼尼松龙50mg/d,治疗3天后发热、关节痛等症状消失。但患者出现兴奋异常。可能的原因有？问题狼疮性脑病？肾脏损害加重？药物（激素）副作用问题肾脏损害加重？常有尿毒症的临床表现和实验室检查。药物（激素）副作用：多表现为兴奋，可行诊断性治疗。病例治疗3天后发热、关节痛等症状消失。但患者出现兴奋异常，考虑为激素的副作用，该为美卓乐40mg/d，口服。症状缓解出院出院后规范复诊。病例2004年12月15日因停经8周复诊，时激素已减至强的松15mg/日3月。可能的原因？治疗方案的选择？

生理性？病理性？子宫性？卵巢性？垂体性？丘脑下？病例查妊娠试验阳性。超声检查证实妊娠。

怎么办？病例2005-7剖腹产一健康男婴。未定期复诊。病例2005-10-12患者诉发热复诊。查血常规：WBC1.5×109/L,Hb75g/L,PLT5×109/L血生化:球蛋白增高,补体3和4下降肝炎标志物阴性,RNP阴性Ds-DNA/Sm/USR/SSA/SSB均阳性Ds-DNA123。问题患者诊断？如何治疗？病例予以甲强规范化冲击治疗和输注血小板，2周后血常规恢复正常。但患者出院后相信中医，停用激素治疗改为中药治疗。3月后因双下肢浮肿入院，查血常规未见异常。尿常规示尿蛋白（++++）24小时尿蛋白定量12.8g问题如何治疗？治疗—免疫抑制剂的应用什么情况下考虑应用:如何选择药物及治疗方法：治疗—免疫抑制剂的应用什么情况下考虑应用:

单独使用激素无效长期激素治疗不能耐受更有效的控制某些病例—肾损害安全有效的减激素治疗—免疫抑制剂的应用如何选择药物及治疗方法：

CTXAZA

CsAMMF环磷酰胺(CTX)的应用①每日50-150mg，分2-3次口服；②每周0.4g，静脉滴注；③0.5-1.0g/m2,加入生理盐水250mL中静脉滴注,每3-4周1次。过去认为CTX累计剂量不应超过9-12g，但新近研究提示，CTX累计剂量并不受此限制。环磷酰胺(CTX)的应用近期2项用大剂量CTX(50mg/kg•d)*4d，随之用粒细胞集落刺激因子而未行干细胞移植，共治疗18例患者，未发生死亡及真菌感染，医生总体评价和疾病活动指数明显改善、激素用量明显减少。硫唑嘌呤的应用硫唑嘌呤不及CTX，尤其在控制肾脏和神经系统病变较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等效果较好。临床上可用硫唑嘌呤1-2.5mg/kg.d，4-8周起效，见效后2-4周减量，每日25-50mg维持。主要优点是即使孕妇使用也很安全。甲氨喋呤的应用甲氨喋呤主要用于关节炎、肌炎和浆膜炎等为主要损害的SLE，剂量为10-15mg/周。疗效不如CTX，但长期使用耐受性好。对狼疮性肾炎的疗效有争议。新型免疫抑制剂的应用霉酚酸酯（MMF）可高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成，选择性地作用于T、B淋巴细胞，抑制其增殖。能减少尿蛋白、降低血肌酐含量，控制狼疮鼠肾炎的发生和减少死亡。计算机检索PUBMED和中国期刊网等数据库，收集霉酚酸酯比较环磷酰胺治疗弥漫增生性狼疮肾炎的前瞻、随机对照实验，使用Meta分析的方法评价治疗的有效率、复发率、死亡率、24h尿蛋白定量、血肌酐水平、肾组织学活动性指数、肾组织学慢性化指数、感染、白细胞减少、闭经和腹泻等情况。

有关疗效指标，如病情缓解、复发、死亡、24h尿蛋白定量、血肌酐及慢性指数（CI）等情况，MMF与CTX之间无差别。指标活动指数（AI）方面：Meta分析结果显示，MMF较CTX对DPLN的AI指标的改善更有效。对于LN病人，如果AI指数高，而CI指数不高者，可先用MMF为主，待AI指数降低而稳定后，可改为CTX为主来改善CI指数，以达到改善病情和降低医疗费用的目的。

有关安全性指标，研究显示MMF较CTX治疗LN时发生感染、白细胞减少和闭经的机会为小。图1MMF与CTX治疗LN临床缓解情况图2MMF与CTX治疗LN的复发情况图3MMF与CTX治疗LN后死亡情况图4MMF与CTX治疗LN12月后24h尿蛋白定量情况图5MMF与CTX治疗LN12月后血肌酐情况

图6MMF与CTX治疗后肾组织学活动性指数

图6MMF与CTX治疗后肾组织学慢性化指数

图7MMF与CTX治疗后感染情况

图8MMF与CTX治疗后白细胞减少情况

图9MMF与CTX治疗后闭经情况

环孢素A可通过干扰IL-2的活性抑制T淋巴细胞的活性，并且对骨髓无明显抑制作用在GC治疗的基础上加用环孢素A，对伴有血小板减少症的SLE患者有较好的疗效。肾功能不全、高血压的发生率高，当血压升高及血肌酐较用药前升高30％时应停用或减量。当治疗1－2个月后仍无效或需要的维持剂量较大时应停用，其副作用与剂量呈明显的正相关。来氟米特通过抑制二氢乳酸酶的活性和酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸合成来抑止IL-2的产生，阻断淋巴细胞的增生，减少抗体的产生。主要用于治疗类风湿性关节炎，治疗SLE尚在临床观察中。Remer等治疗18例难治性SLE，14例患者完成3个月治疗，10例改善。最近的一项前瞻性的双盲、随机、安慰剂对照研究显示来氟米特对轻中度患者有效。对重要脏器受累的患者的疗效尚需更多的研究证实。副作用是腹泻、皮疹。最近报道可引起间质性肺炎。他克莫司通过阻止T细胞核中的核活化因子抑止IL-2、IFN-γ等细胞因子和IL-2受体及转铁蛋白的表达。阻断淋巴细胞的增生，减少抗体的产生。动物实验证实可显著延长狼疮鼠的寿命，延缓LN的进程，降低蛋白尿水平，并可抑制自身抗体的产生。Duddridge等治疗3例难治性SLE（CsA和CTX控制不佳），2例以前持续存在的血管炎和其他提示疾病活动的症状被较好的控制，1例未得到有效控制。病例经加用CTX治疗后，患者浮肿逐渐减轻。相关检查也明显好转。但住院1个多月后再次出现发热，查体：双肺呼吸音粗。胸片见散在的小结节。经过强有力的抗生素和抗真菌药物等治疗后，仍有持续高热。查血常规：WBC4.5×109/L,Hb75g/L。问题诊断？如何治疗？治疗大剂量丙种球蛋白治疗—强有力的辅助治疗措施适应症：狼疮危象激素和（或）免疫抑制剂无效合并严重全身感染妊娠合并抗磷脂抗体综合征治疗机制：含有独特性抗体，能与多种抗体结合，阻断自身抗体与抗原的结合抗独特型抗体的Fc段能与单核—巨噬细胞系统上的受体结合，促进自身抗体的清除。抗独特型抗体可结合和下调B细胞的Fc段抗原受体，减少自身抗体的产生免疫球蛋白可与循环免疫复合物或感染性抗原形成不溶性的免疫复合物。需要寻找新的治疗方法

近年来一些新型的治疗方法应用于临床，取得了较好的疗效。但离人们的期望仍有很大差距，迫切需要新的治疗方法。

干细胞概念干细胞(StemCell，SC):原始的、未分化或低分化的细胞具高度增殖和多向分化能力其细胞功能从多功能向功能单一演变：

干细胞祖细胞细胞胚胎干细胞受精卵干细胞的形成和演变干细胞的特点：能无限地分裂增殖，并具有“归巢”特性可连续分裂几代，也可在较长时间内处于静止状态两种生长方式：对称分裂——形成两个相同的干细胞；非对称分裂——由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞；另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来———干细胞可终生存在，并随时出现在需要的地方

造血干细胞的演变可能病变部位：

SLE——造血干细胞

造血干细胞移植（HSCT）的概念超大剂量化/放疗或其他免疫抑制预处理清除受者体内的异常免疫细胞和肿瘤细胞，阻断发病机制把自体或异体造血干细胞移植给受者使受者重建正常造血和免疫功能造血干细胞移植分类按造血干细胞来源分为：

◆骨髓干细胞移植

◆外周血干细胞移植

◆脐血干细胞移植

◆胎肝干细胞移植按供体与宿主的关系分为：

◆自体造血干细胞移植

◆异体造血干细胞移植（同基因与异基因）

◆异种移植注:同基因即同卵双生；异基因即30%HLA相合；异基因分为有血缘关系和无血缘关系；异种移植远未进入临床造血干细胞移植分类按预处理强度分为

◆清髓性造血干细胞移植

◆非清髓性造血干细胞移植造血干细胞移植分类不同造血干细胞移植比较

骨髓 外周血 脐带血细胞数量 多 多 少 供者痛苦 大 少 无设备要求无 细胞分离 冷冻造血恢复 21－30天 9－20天 血小板慢排斥反应异体有自体无有、较轻GVHD 20－40% 自体无 少自体及异体移植的优缺点自体移植 异体移植干细胞 患者本人 正常供者优点1.不受供者限制 1.基因彻底改变

2.年龄的限制较宽 2.复发率低

3.移植并发症少 3.治愈某些疾患的唯一方法

4.不发生GVHD 4.适应症广泛

5.移植后生活质量好 5.不需要冷冻和净化技术缺点1.骨髓及血液需要净化处理 1.供者来源有限

2.有一定复发率2.易发生GVHD,移植并发症多

3.移植物需要冷冻保存 3.患者(受者)年龄<55岁

4.需要长期使用免疫抑制剂

5.长期存活者生活质量差SLE的特点主要表现为免疫系统功能障碍不适用异体干细胞移植可以选择自体干细胞进行移植外周血可获得正常或接近正常的干细胞

所以，治疗SLE较适用于自体外周血造血干细胞移植自体干细胞移植流程Stemcell(BM/PBMC)collectionPurge,storageTransfusionHighdosechemotherapy+/－HighdoseradiotherapySupportcare

HSC的准备

动员:CTX(+T/B细胞单抗)+G-CSF

(WBC接近0时给予G-CSF5ug/kg)

采集:WBC升为5×109/L时开始采集

用CS3000Baxter血细胞分离机采集HSC

循环血量约20000ml，HSC数量>3×108/kg

冻存:HSC100ml在-86℃超低温冰箱保存约1个月移植室的准备层流室彻底消毒室内所有物品及地板清洁并消毒灭菌空气用紫外线照射或0.8%过氧乙酸喷雾连续三次细菌培养阴性方可使用所有进出物品及餐具食物必须消毒灭菌

病人的准备动员后恢复良好功能状态清除潜在感染灶评价重要器官功能心理辅导病人无菌化处理预处理过程CTX50mg/kg.divgttX4d（或加放疗等）ATG2.5mg/kg.divgttX3d（移植前后）G-CSF5ug/kg碱化和水化尿液，保护心、肝和肾功能防治出血、感染等预处理的作用高剂量CTX等消除自身免疫的淋巴细胞ATG进一步清除残留淋巴细胞原始HSC含大量乙醛脱氢酶而抵抗CTX

——创造一个无免疫细胞影响的内环境，让新的HSC发育成非抗自身淋巴细胞，诱导对自身组织的耐受，为重建健康免疫系统作好准备

造血干细胞回输

37℃～40℃水浴箱快速解冻复苏锁骨下静脉插管快速回输全世界用HSCT治疗各种疾病约30000例其中治疗各种皮肤免疫疾病约600例我国治疗各种皮肤免疫疾病约200例国际方面

EBMT/EULAR联合报道

02-06年自体造血干细胞移植情况种类例数临床存活（％）皮肤免疫性疾病系统性硬化6346例（73）系统性红斑狼疮5144例（86）Still

病44例银屑病Wegener肉芽肿111例1例系统性红斑狼疮一个2006年结束的临床实验：50例接受干细胞动员的SLE患者2例死亡：1例死于播散性毛霉菌病

1例死于活动性狼疮

48例接受了HSCT治疗：5年生存率是84％5年无病生存率为50％

（BrutRK,TraynorA,StatkuteL,etal.JAMA2006,295(5):527－35）

系统性红斑狼疮欧洲骨髓移植协作组(EBMT)及欧洲风湿病防治联合会(EULAR)报告：51例SLE病人接受HSCT后2－7年的结果：

移植相关死亡率（TRM

）14

％

(7例）获得缓解53％（27例）AlaezC,LoyolaM,MurguiaA,etal.Hematopoieticstemcelltransplantation(HSCT):Anapproachtoautoimmunity.AutoimmunRev,2006,5(3):167–179

HSCT治疗皮肤免疫病国内现状郑州3院SLE33例，26例缓解，3例无效，4例复发(吴树一,等.中国实验血液学杂志，2004，（1）：67-69)协和SLE18例，15例缓解，1例死亡，2例复发。干燥综合征1例，系统性硬化症1例，混合性结缔组织病1例(赵岩,等.中华医学杂志，2004，84（24）：2077-2081)南方医院

25例，22例缓解，3例可疑复发河南红十字

SLE9例，8例缓解，1例部分缓解(张雷,等.河南医药信息，2002，1（1）：1-3)珠江医院

SLE8例，8例缓解(张传仓,等.中华风湿病学杂志，2005，9（1）：28-30)河北3院

SLE6例，6例缓解(王金铠,等.河北医药，2002，24（12）：933-935)HSCT治疗皮肤免疫病国内现状南京鼓楼

SLE6例，5缓解，重叠综合征1例.(陈病,等.江苏医药，2003，（4）:13-15)华中科大同济医院SLE4例，全部缓解(胡绍先,等.内科急危重症杂志，2006，（4）:20-22)上海新华SLE2例（儿童）(陈静,等.中华儿科杂志，2003，41（6）：426-429)广西医大S