与儿童急性髓细胞白血病相关的基因()1

与儿童急性髓细胞白血病相关的基因突变2008年，世界卫生组织对髓系肿瘤和急性白血病第三版分型方案进行了修订，基因突变在急性髓细胞白血病（）分型中的重要性被提到了一个新的高度，并新增了两个独特的临时亚型（Provisional即“突变急性髓细胞白血病”和Pα突变急性髓细胞白血病【。随着基因测序技术的广泛应用，越来越多的基因突变被发现，基因突变在诊断、分型、治疗和预后中的重要作用也日见报道。本文总结近几年报道的与儿童急性髓细胞白血病对诊断、治疗和预后等方面的影响。与儿童急性髓细胞白血病相关的基因突变：1、ee基因FLT3(fms-likekinase)基因，是Ⅲ型受体酪氨酸激酶）基因家族的一员，是急性髓细胞白血病（【在中活化突变有三种内部串联重复mn，ITD（nJM是基因最常见的突变形式，它童中的发生率约10-15%【青少年44-47n[青少年44]分析了234名儿童新发L病人后发现阳性（+常核型和B分型为M1/M2型的中发生率更高相反在伴有染色体异常或B分型为5的儿童中突变很少发生儿童L中FLT3-ITD突变可导致病人的完全缓解(CR)率(DFS)及总生存率S）均降低【7童的一个独立不良预后因素2）约7%-10%【1其对儿童L预后的影响目前尚不十分清【3在中发生率约2%突变后的酪氨酸激酶同样可以被组成性活化和自磷酸化，但其转化活性较弱14。野生型（-在病人中的发生率可达到80%【1，但是其表达水平对L病人预后的影响目前尚没有被清楚地确定。有报道，野生型FT3的高表达有降低病人总生存率的倾向，但是差异没有统计学显著性15。也有人提出，随着野生型3水平的升高，病人的临床预后相应变差。2、（nucleophosmi核磷蛋（nucleophosmin,NP38或定位于染色体5q3NP。NPM在调节蛋白质合成、细胞生长和增殖，维持基因组的稳定性，以及细胞周期调节中起重要作用【在L中，基因突变通常发生于12外显子（除外一些罕见的病例涉及第9和外显子的拼接供体位点，其中最常见的‘在12外显子的956-959位点的TCTG四核苷酸重复32。2005年i等报道了第外显子的突变导致NPM蛋白在白血病原始细胞胞质中的异常定位细胞称之为+细胞【3病人的临床特征（）1突变的发生率随年龄增长而上升，并且常发生于正常核型（）病人中。在成人中基因突变的发生率约25-53%，而在中约占46-67%【28、31。在儿童L中突变的发生率相对较低8.4%，同样集中于L亚组，约14-22%。3岁以下的儿童中没有检测到1突变而在3岁和更大年龄组中该突变的发生率稳定的保持在约【89（）无论成人还是儿童1突变在女性L患者中的发生率高于男性【233突变的发生率还表现出种族差异研究显示亚洲人种中该突变的发生率较欧美国家来说显著较38-3940-414突变在的各种B形态学亚型中都有发生。但型中突变的发生及其罕见突变仅在1和M4亚型中被发现39（）NPM1突变还与其它的一些临床特征相关包括计数和较高的原始细胞百分28+病人髓外累及的发生率显著较高，最多见的是齿龈增生和淋巴腺病变突变是一个新的预后相关分子标志，在儿童中NPM1突变提示良好预后，L9BroP有突变的儿童L生型NPwtNP者相比5年无事件生存S为50和33%但没有达到统计学显著3。3、（rgnα）基因CCAT/增强子结合蛋-α（CCAT/enhancerbindingproteinα 体19q13.1码产物蛋白是一个基础亮氨酸拉(bZI)转的表达对髓系祖细胞向粒系的终末分化和发育起着至关重要的作用48。在L中突变模式最主要的有两种即-末端揭短突变和p突变这两种突变通常同时发生，形成CEBPAdouble-mut【53】，构成该类白血病发生的“两次打击”【5】。CEBPA突变在儿童AML中的发生率约6%【5A等【5了847例儿童L病例，在4.5%的病例中检测到A突变（82%含有两种类型的突变现A突变更多发于较大年龄组FAB分型为或亚型以及染色体核型正常的病人突变与较低的复发率和较好的生存率相关，并且是儿童A一个良好的独立预后因素。然而，Wouters只有两种类型的CEBPA一起发生所形成的特殊基因表达谱才与良好预后相关【青少年55。最近有研究显示：在新发AML中，A基因的高甲基化是一个良好预后标志。4、t基因原癌基因t，其编码产物为干细胞因子受体7（RT胞因子F，这一受体配体结合在造血、黑色素生成、配子形成和细胞的增殖、分化、存活和迁移中起着重要作用60。actvated）突变，通过引起信号转导的异常导致细胞过度增殖和存活。另一种是能够引起转录因子功能缺失losn）的突变，这对于造血活动中细胞分化很重要61。据报道在成人和儿童中突变的总发生率约17%【62-64F）占%【5童L中c-Kit突变的发生率约18%4%涉及第8外显子%涉及17有%涉及（近膜区结构/)在病人中还鉴定出一种涉及到第和的D复合物【突变对儿童L临床后果的影响尚不十分明确。Goemans等【青少年59】通过对150名L儿童进行研究，未发现t突变与预后有显著相关性。e等【69有)和t突变的儿童L预后极好然而Shimada【7的研究则发现c-Kit突变与儿童CBF-AM（尤其是t(8;21)(q22;q22)）的不良预后紧密相关。5、1（'tumor1）基因WT1（Ws'or1【含个显子，可发生多种转录水平的改变，在中表达的主要是含有第5外显子改变的WT1亚型【WT1基因突变在成人中的检出率约10%年62童L中的发生率更高，约12%，且主要集中于亚组（约22%。WT1突变的发生率与年龄显著相关，小于3岁组中该突变的发生率仅2%，而3至10岁组则达18%【青少年6。等发现伴有WT1突变的儿童发生早期耐药和复发的几率增高，目前WT1突变已被认为是儿童中新发现的独立不良预后标志【青少年2、约73-93%发病人存在WT17童WT1基因的高表达预示着高复发和死亡风险以表达水平作为D童复发和死亡风险的预测有重要意义，并且对于复发的早期监测很有帮助、。6、s基因s基因亚家族有21个成员，比如(A和,,以及其他的多个成员。s原癌基因的活化突变在许多类型的人类肿瘤中经常发生包括和【5中s基因缺陷更是青少年粒单核细胞性白血病（juvenilemyelomonocyticleukemia )8中基因突变的发生率约18%，而且，病人即便没有s基因突变，s依赖性的信号转导通路也会经,和PDGF【9突变对L预后的提示意义还不是非常明确等【102】发现突变常发生于CBF-AML或CN-AML中，其对临床后果的影响无显著性相反9现突变与预后不良的染色体核（主要是相关于儿童的无事件生存率S）和总生存率S）是独立的不良预后因素。7、MLdea，混合谱系白血病基因混合谱系白血病（MixedLeukemia，ML）基因，位于染色体3，其编码的L蛋白在造血细胞中广泛表达，在胎儿肝脏和成人骨髓造血干细胞自我更新中起着至关重要的作用MLL蛋白具有甲基转移酶活性，调节造血干细胞发展过程中X基因的表达105MLL-PT（ltandemduplitin，部分串连重复）突变是CNL中第一个被描述的分子异常，该突变导致野生型L蛋白的所有功能区发生局部重复MLL-PTD在L中的发生率约5-10%对于成人L它并不总是带来不良预后【青少年67。童中，MLL-PTD突变的发生率约13%，并且与不良后果相关【。8、（DAA，DA甲基转移酶）基因甲基转移-3（DNAmethyltransferase-3A基因有24个外显子编码产物DNMT3A蛋白是甲基转移酶家族中的一员有G双核苷酸的【131Ley等【2】利用巨大并行的A测序技术在一例正常核型L病人的白血病细胞基因组中鉴定出了DNMT3A体细胞突变。他们继而分析了一个大样本成人群体（281名病人）的DNMT3A基因外显子序列，发现其中22.1%（62有体细胞突变。并且依据初诊时的细胞遗传谱进行分类，伴有DNMT3A突变的病人绝大多数属于中等危险度组。还鉴定出了18种不同的错义突变（其中最常见的一种可影响氨基酸中框移突变6种无义突变和3种剪接位点突变，还有一个包含的p的缺失。目前，在AML中发现的DNMT3A突变有两种类型：一种突变可导致蛋白质功能的丧失，即功能失活性突变另一种突变是由双核苷酸上碱基向（胸腺嘧啶点上精氨酸密码子【对AML病人的临床和生物学特征的影响是相近的，不同的是伴有R882突变的病人在初诊时通常外周血白细胞计数较高。A突变在L病人中反复发生和3或1基因突变以及突变类型或基因定SS素【13了4例（急性单核细胞白血病大规模测序验证，发现A基因在型白血病中突变率高达20.5%，其中累及第882位精氨酸密码子的突变频率达18.8存在这一基因突变的患者治疗效果很差有7个月，而无此突变的患者平均生存期则可达到约19.5个月。这提示该基因的突变与患者的不良预后密切相关，在今后的治疗中对携带此基因突变的患者可能需要采取更为积极有效的治疗方【陈赛娟。另外，对儿童AML样本进行DNA突变的分析也很重要，y等【132有DNMT3A突变的病人接受干细胞移植（T）可以取得较好的预后，因而DNMT3A突变的存在可能有助于告知在达到第一次完全缓解）后进行异基因的合适时机。各种常见基因突变之间的相互关系：在尤其是是和1有研究显示有和双突变或双不突变的相比，c（+）/FLT3-IT-）病人的无事件生存率S）和总生存率S最8（+9FLT3-ITD突变是与1突变关系最为密切的一种突变，这两种突变同时存在时会导致极度不良的预后然而WT1和1突变似乎是两种相互排斥的突变在L细胞基因组中DNMT3A基因突变与其它常见的L相有DNMT3A突变的样本中3基因突变显著高发，而在涉及染色体基因的定位区）结构的改变的L病例中很难检测到DNMT3A变【13各种基因突变对AML治疗的影响：深入认识与L在中十分重要3和突变可直接导s于的治疗可成为一种潜在的治疗策略是L是药物作为的分子靶向治疗3单克隆抗体、热休克蛋白抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors(TKIs)。作为3抑制剂的对有较高选择性，目前已有多种被研制出来，并进入临床试验【18-20s用于伴有c-Kit突变的AML病人可产生潜在的治疗效用，如：Dasatinib(BMS-354825)、Sorafenib、sunitinib(SU1124)在临床前研究中显示出良好的疗效，甚至对于难治性有效，但他们的临床疗效有待进一步明确7、7。另外，WT1基因有望成为免疫治疗的潜在有效靶点。有研究在病人中开展试验性WT1WT1特异性细胞毒性T淋巴细胞8182。近期的一项在19名病人中开展的WT1疫苗Ⅱ期临床试验中有14人对1疫苗有客观反应，显示出1免疫治疗的潜在效用s有基因突变所致的DNA组蛋白的甲基化等表观遗传学改变参与L的发生机制，用去甲基化药物（如：氮杂胞苷和地西他滨）进行表观遗传学调节已经被用于L的临床治疗【陈赛娟总结：急性髓细胞白血病（L）是一种在临床表现和分子生物学方面都存在明显异质性的人类恶性肿瘤，大量分子水平的异常参与其发生决定其诊断影tWT11和等基因突变对儿童病人预后的评估很重要（表1，以上列出的即是目前研究已较明确，对儿童新的研究成果日益涌现对进行分子靶向治疗的新策略有望在不久的将来逐渐与传统的化学治疗相结合形善儿童的治疗反应和生存率，使其获得更高质量的预后。表（）本文中涉及到的L相关基因异常在儿童L中的发生率及其对预后的影响分子异常突1突变

在儿童AML中的发生率10％~15％约约

对儿童预后的影响–++

参考文献t.【4】;Zwaanetal.【7et.【38】;t.【9】t.【8】;oAetal.【5】突变约%T1突变约%s突变 约

– ut.【4】;Shimadaetal.【67】–t.【1】;t.【3】- t.【8】;Ga.【12et.【9】LL-PTD 约 – t.【8】NA –nt.【表观遗传学】备注：，良好影响-，不良影响-目前尚不清楚或研究结果又分歧（—）暂无确切报道。【1】ardimanJW,ThieleJ,ArberDA,et,al.The2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classificationofnoplamsdeeaditchanges...29Apr8.【】,,w.cteststopadtherapeuticresponseemyeloidleukemia.JMolDiagn..2010Jan;12(1):3-16.Epub2009Dec3.【3】GabbianelliM,PelosiE,MontesoroE,etal.Multi-leveleffectsofflt3ligandonhumanhematopoiesis:expansionof e stem s n of granulomonocyticprogenitors/monocytic 1(5):161–70.【4C,SteudelC,MohrB,eta1AnalysisofFT3-activatingmutationsin979patientswithacutemyelogenousaonwithBsubtypesdnofswithpoorprognosis..【】,a,eofdgene-expressionchangeste:rdr?Blood2007,109(2):431–【】z,t,t:ktnsheadalsns,s.【MiSRadichJPtlm24clnlmd：prognosticsignificanceandrelationtocellulardrugresistance．)：2387-2394【8】GaleRE,GreenC,AllenC,etal.:TheimpactofFLT3internaltandemduplicationmutantlevel,number,size,andinteractionwithNPM1mutationsinalargecohortofyoungadultpatientswithacutemyeloidleukemia.Blood2008,6–2784.【9】MeshinchiS,StirewaltDL,AlonzoTA,etal.:StructuralandnumericalvariationofFLT3/ITDinpediatricAML.d0–4933.【1】tD,K,,eof3ltmnscenshd,–.【1】Rosemary．，RobeaHills，Panag7iotisD．s，eta1．NoevidencethatFUr3statusshouldbeconsideredasanindicatorfortransplantationinacutemyeloidleukemia(AMLanalysisof1135patientgacutepromlemia，mes．d5；6：3658-3665．【1】Abu-DuhierFM,GoodeveAC,WilsonGA,etal.:IdentificationofnovelFL–Asp835mutationsinadultacutemyeoidleukaBrJHaematl2001,113(:93–988.【1】MeadAJ,LinchDC,HillsRK,etal.:FLT3tyrosinekinasedomainmutationsarebiologicallydistinctfromandeaymoreeprognosisnltandemdpswithe2–【4】ReindlC,BagrintsevaK,empatiS,etal.:PointmutationsinthejuxtamembranedomainofFLT3defineanewcofacmutationsinAL.B201079):700–3707.【1】K,KiyoiH,Hirose,etal.:BiologicandclinicalsignificanceoftheFLT3transcriptlevelinacutemyeloidleukeB2103(501–1908.【1】BullingerL,DohnerK,BairE,etal.:Useofgene-expressionprofilingtoidentifyprognosticsubclassesinadultacutemyeloidleukemia.NEnglJMed2004,350(16):160–.【7LjLigeta1Suppressionofleukemiaexpresingwild-typeorITD-mutantFLT3receptorbyafullyhumanant—3gy．d，4；4：I137-1144【1s,h,,tdeesoanad;95–3891.【1gE,nC,y,et.ofmutantFLT3receptorsincellsbytelmoetyroinekinseinhiPKC4CacerCll2002;1:33–443.【2】Revill,SerradellN,Bolo´sJ,RosaE.Lestaurtinib.Multikinaseinhibitor,oncolytic,antipsoriaticagent.DrugsFut2007;32:215–.【1BrownPSeta1L3ckelyticleecssn．d，5：105(2)：812-820．【2Breitenbuecher1,BoykaMarkova1,StefanKasper1,eta1novelmarmecnismofprireistancetoFTiio.d,ol.113,No.17,pp.4063-4073.【2ZhouJ,BiC,JanakakumaraJLiuSCeta1EnhancedactivationofSTsdradarn）pathwaysandoverexpressionofsurvivinconferresistancetoFT3inhibitorsandcouldbetherapeuticn.Blood.2009Apr23;:452-6Epub2009Jn14.【】ySeedhouselN,sM.ResistancetoFT3oprimaryAMLcellswithastemcellphenotypeinadefinedmicroenvironment.Leukemia.2008Jul;22(7):1395-401.Epub2008May29.【,MaggiLBJr,BradySN,etal.NucleophosminisessentialforribosomalproteinL5nuclearexport.MolCellBil2;26:3798–3809.【2a,OhkuboT,Furuichi.UmekawaH.Tryptophans286and288intheC-terminalregionofproteinB23.1areimportantforitsnucleolarlocalization.BiosciBiotechnolBiochem2002;66:222242.【2】BolliN,NicolettiI,DeMarcoMF,etal.Borntobeexported:COOH-terminalnuclearexportsignalsofdifferentstrengthensurecytoplasmicaccumulationofnucleophosminleukemicmutants.CancerRes2007;67:6230–【8】ThiedeC,KochS,CreutzigE,etal.:PrevalenceandprognosticimpactofNPM1mutationsin1485adultpatientswithacuteleukemia(AML.d1–4020.【2】FaliniB,MasonD.Proteinsencodedbygenesinvolvedinchromosomalalterationsinlymphomaandleukemia:clinicalvalueoftheirdetectionbyimmunocytochemistry.Blood2002;99:40【0】FaliniB,NicolettiI,BolliN,etal.:Translocationsandmutationsinvolvingthenucleophosmin(NPM1)genend.a –.【1】FaliniB,MecucciC,TiacciE,etal.Cytoplasmicnucleophosmininacutemyelogenousleukemiawithanormalkaryotype.NEnglJMed2005;352:254–.【2】I,iMeciC.edacarryingcytoplasmic/mutatednucleophosmin(NPMcþAMicdlfeau.Bo21:84–885.【3】nno,leukemia-associatednsbttsfer.e;: –1598.【3i,T,C,PeliPoE.,sAdh7.Jl:9–26.【3】DiMiccoR,FumagalliM,CicaleseA,etal.Oncogene-inducedsenescenceisaDNAdamageresponsetriggeredbyDNAhyper-replication.Nature2006;444:638–.【6】PasqualucciL,LisoA,MartelliM,etal.Mutatednucleophosmindetectsclonalmultilineageinvolvementinacuteleukemia:ImpactonWHOclassification.B:6–4155.【3】AlcalayM,TiacciE,BergomasR,etal.Acutemyeloidleukemiabearingcytoplasmicnucleophosmin(NPMcþshowsatncharacterizedbyofgenesdl;: –902.【3】Brown,McIntyreE,RauR,etal.TheincidenceandclinicalsignificanceofnucleophosminmutationsindB;:9–985.【3k,ZwaanM,et.Favorableprognostictofgenemutationsdacuteleukemia,emphasisonnormalL2Feb;23(2):262-70.Epub2008Nov20.【4aA,Kotaet.usinamealkary:ayteCdyLeuia:1【1anL,ChenS,LiangJ,etal.AnalysisofNPM1genemutationsinChineseadultswithacutemyeloidleukemia.ItJHal2007;86:143–146【K,SchlenkRF,HabdankM,etal.Mutantnucleophosmin(NPM1)predictsfavorableprognosisinyoungeradultswithacutemyeloidleukemiaandnormalcytogenetics:interactionwithothergenemutations.Blood2005;106:374–3746.【4】D,MesaF,Rosso,etal.IncreaesensiiviytochagentsadcmicinterbNPMleuemicmuantandNinALcingNM1mation.Lukemia2008;22:1234–1240.【4】DelPoeta,AmmatunaE,LavorgnaS,etal.:ThegenotypenucleophosminmutatedandFLT3-ITDnegativeisdhb2deoleukaemia.Jb0b.【5】TenenDHromasR,LichtJD,etal.Transcriptionfactors,normalmyeloiddevelopment,andleukemia.Blood.9–519.【4】PorseBT,PedersenTA,XuX,etal.E2FrepressionbyC/EBαisrequiredforadipogenesisandgranulopoiesisinv.Cl.2001;107:7–258.【4】JL,IA,LodieTA,etal.c-McisacriicaltrgetfrCPαingrMolCellB9–3806.【4】saCS,,et.T/enhancernsaryhsufficientforinductionofgranulocyticdevelopmentfrombipotentialmyeloidprogenitors.MolCellBiol.1998;18:4301–4314.【4】Pabst,,Radosa,.emsofegCCAbindingprotein-alpha(C/EBPα),inacutemyeloidleukemia.NatGenet.2001;27:263–.【0】Gombart,,.MeeCCAT/enhancergnc edleukemias..2–1340.【5】Marcucci,MaharryK,RadmacherMD,etal.:Prognosticsignificanceof,andgeneandmicroRNAexpressionsignaturesadwith,mclacutedawithhigh-riskmolecuarfeatureaCacerandLeuemiaGroupStudy.JClinOncol2008,26(1):5078–5087.【5】HackansonB,BennettKL,BrenaRM,etal.EpigeneticmodificationofCCAT/enhancerbindingproteinalphaexpressioninacutemyeloidleukemia.CancerRes.2008May1;68(9):3142-51.【5】LinLI,ChenC,LinDT,etal.CharacterizationofCEBPAmutationsinacutemyeloidleukemia:mostpatientswithmsbialmudadictecc.Cr2–1379.【5】h,ledl3–2407.【5HoPA,AlonzoTA,GerbingRB,etal.PrevalenceandprognosticimplicationsofCEBPAmutationsinpediatricacutea(:areportftesOlo.9JunEpub2009Mar20.【5】FrögS,k,e.myoungeradultswithedded..4–633.【5】DufourA,Schneider,MetzelerKH,etal.AcutemyeloidleukemiawithbiallelicCEBPAgenemutationsandnormalkaryotyperepresentsadistinctgeneticentityassociatedwithafavorableclinicaloutcome.JClinOncol.2010Feb1;28(4):570-7.Epub2009Dec28.【5】gDC,h,get.Pαmndacuted.0–414.【5】LinTC,HouHA,ChouWC,etal.CEBPAmethylationasaprognosticbiomarkerinpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia.Leukemia.2010Oct7.[Epubaheadofprint]【6】MalaiseM,SteinbachD,CorbaciogluS.Clinicalimplicationsofc-Kitmutationsinacutemyelogenousleukemia.CurHematlMRp.209A【61, Genicsofmleuke AnnuRevGenisHumGe2002,3179–【2】l,y,n,t:dctf,dssnrda,–970.【6Goemans,ZwC,M,etMutationsRSarefteincore-bindngfactracule,6–1542.【6】ucidentiiedc-kitreceptrknaseinchilinducesldindependentsaeffectofbdBod,04–3513.【6】Paschka,Marcucci,RuppertAS,etal.:AdverseprognosticsignificanceofKITmutationsinadultacutelwhinv(16)dtardB JnOl4–3911.【6】SchnittgerS,KohlTM,HaferlachT,etal.:D816mutationsinAML1-ETO-positiveAMLareassociatedwithimpairedevent-freeandoverallsurvival.–1799.【6】,,i,t:KTtl,associatedhaprognosisacuteleukemiat:aoftheeBlood2006,107:1806–1809.【6z,n,t:ItisaprognofrprogonreeandllsinswithdiAMLe:3–918.【6】LapillonneH,LlopisL,AuvrignonAetal.Extensivemutationalstatusofgenesandclinicaloutcomeinpediatricacutemyeloidleukemia.Leukemia2010;24:20209【7】aT,iKetal.mutations,notFT3ltnduplication,aeassociatedwithapoorprognosisinpediatricacutemyeloidleukemiawitht(8;21):astudyoftheJapaneseChildhoode0;761809【7】CairoliR,BeghiniA,MorelloE,etal.:ImatinibinthetreatmentofCoreBindingFactorleukemiaswht.Ls25,27–【2】[25].MM,S,SchroederDasatinib(BMS-354825),aSBL,inhibitsthekedactivationmutantsassociatedwithhumanmalignancies.Cr3–481.【7】,kR,,Initialtestingepcplp.PB2:8–1206.【74】KM,GlaserT,ItoC,BucklerAJ,PelletierJ,HaberDAetal.Isolationandcharacterizationofazincfingerpidegeneattehchromosome11Wils'tumrlocus.Cell1;6:59–520.【7gL,Han,F,nM.tumorsuppressorandoncogene:theWT1stor.Leukemia2007;21:868–876.【7】GuW,HuS,ChenZ,etal.HighexpressionofWT1geneinacutemyeloidleukemiaswithmorepredominantWT1þ17AAisoformsatrelapse.LeukRes2009May2【7】OstergaardM,OlesenLH,HasleH,etal.WT1geneexpression:anexcellenttoolformonitoringminimalresidualdiseasein70%ofacutemyeloidleukaemiapatientsresultsfromasingle-centrestudy.BrJHaematol2004;125:590–600.【7LeH,RenneviA,AignonAetal.Hiheaerinducttherapypreshighrikofranddeathinpeaemyeleukemia. JClnOncol.26Apr110):1507-.【79】WeisserM,KernW,RauhutS,etal.PrognosticimpactofRTPCR-basedquantificationofWT1geneexpressionduringMRDmonitoringofacutemyeloidleukemia.Leukemia2005;19:141–1423.【8D,Messa,a,et.yoftreatmentoutcomeacutelbymeasurementofWT1transcriptlevelsinperipheralbloodsamplescollectedafterchemotherapy.Haema21–924.【8】Oka,i.s’teexcTlypW1pidevdesnt.cSi2004;101:13885–13890.【8】RezvaniK,ongAS,MielkeS,etal.Leukemia-associatedantigen-specificT-cellresponsesfollowingcombinedPR1WT1peptidevacciioninpatiswihmyeldmalgBlod2008;111:236–242.【8】zU,LetschA,BusseA,etal.Aclinicalandimmunologicphase2trialofWilmstumorgeneproduct1ped1:51–6548.【8】RaghavanM,LillingtonDM,SkoulakisS,etal.Genome-widesinglenucleotidepolymorphismanalysisrevealsfrequentpartialuniparentaldisomyduetosomaticrecombinationinacutemyeloidleukemias.CancerRes2005;65:375–378.【8Smsns,s,.s’tredestandardinductionchemotherapyinpatientswithnormalkaryotypeAML.Leukemia2007;21:550–551authorreply552.【8】,GaleR,HillsR,Kakkas,etal.MutationoftheWilms’tumor1geneisapoorprognosticfactorwithchyresieleacute:tedMedicalRehltaJCnl29–5435.【8】RufRSchultheissM,LichtenbergerA,etal.PrevalenceofWT1mutationsinalargecohortofpatientswithsteroid-resistantandsteroid-sensitivenephroticsyndrome.KidneyInt2004;66:564–.【8】,S,Sun,et.lll2004;:9–9910.TheWWlecfh【9】RennevilleA,BoisselN,Zurawski,etal.Wilmstumor1genemutationsareassociatedwithahigherriskofrecurrenceinyoungadultswithacutemyeloidleukemia:astudyfromtheAcuteLeukemiaFrenchAssociation.Cancer;9–3727【90Paschka,,tt.s’tum1mutatiindepprpooroadultswithcytogeneticallylacuted:ardgroupBstudy.JOncol2008;26:4595–.【1】k,dnkZimnM,et.lrelevanceoftumor1emutationsinchiacutemyelleukemi.Blo2009;113:5951–5960.【9sS,C,Goudswaardg.Ms’Tuor1(WT1)withprematureterminationcodonsissensitivetononsense-mediatedRNAdecayinAcuteMyeloidLeukemia(AML).Blood2;【3】OwenC,FitzgibbonJ,Paschka. TheclinicalrelevanceofWilmsTumour1(WT1)genemutationsinacuteleukaemia.HolOncol.20Mar28(1)【oungA,LsJ,MllrA,etal.:Rssgnaligadtherapi.AvCrRs2009,102:1–.【5】IllmeT,C,Fredersdorf:noftepathwaysforacopheacuelkemba.174,2【6hJ,n,etmuntomPrevalenceandclinicalsignificance.Blood76:801-807,1990.【9K:Geneexpresinprforthedisandprognosofacumyeloidleukemia.FroBisci2008,5–4616.【9EmnuelP.RASpathaymuinjuveilemlomonocticleukAcaHaemat24)207-Epb2008Jn20.【99】Reilly:Pathogenedain22):Amforgleukaemogenesis?BrJHaematol128:18-34,2005.【】yL,kJ,dCgensldcimplications.CurrOpinOncol14:10-18,2002.【101】KiyoiH,NaoeT,Nakano,etal:PrognosticimplicationofFLT3andN-RASgenemutationsinacutemyeloidleukemia.Blood93:3074-3080,1999.【10】Goemans,MtsTdarefrequentsncfactoraemoidle.Lukem19:1536–1542【10NeuuerA,MK,MroekK,etal.:PatienwihacumyeloidleukeiaandRASmutbemostfromposreissionhiecytaCancerandLekemiaGroupBstudy.JClinO223–4609【】wSS,et.hasaledthematopoieticstemlself-renewal.CellStemCell.2007Sep13;1(3):338-45.【105】MillsK:Geneexpressionprofilingforthediagnosisandprognosisofacutemyeloidleukaemia. ti2008,13:4605–.【6】kK,Marcucci,Paschka,etal.:Clinicalefdnsadultacutemyeloidleukemiawithnormalcytogenetics:Arewereadyforaprognosticallyprioritizedmolecularclassification?B1–448.【10】nSRuppert,iGet(2007)Lmdisease-freesurvivorsynormalacutemyeloidleukemiaandMLLpartialtandemduplication:aCancerandLeukemiaGroupBstudy.d4–5167【10aiT,K(madarecorreatedwithprognosesleuateCte.PeB64–269【10】n,S,ukosavljevicT,et.TheLtandem:evidenceforegain-of-functionaideifesalsubgroupforrd5–352.【】LangerC,Marcucci,HollandKB,etal.:PrognosticimportanceofMN1transcriptlevels,andbiologicinsightsfromMN1-associatedgeneandmicroRNAexpressionsignaturesincytogeneticallynormalacutemyeloidardJn8–.【1】r,s,r,t:sdaneandpredictsTRArsBl.2007Sep1;1102007My9.【e,etal.:NormlbutabnormTlymrsinvitinreceptorknockoutmice. JnI22):10【sgs【】PJ,et.usulgene-expressionsnacuteN..2004;350:1617-1628.【】HeuserM,Beutel,KrauterJ,etal.:Highmeningioma1(MN1)expressionasapredictorforpooroutcomeinacutemyeloidleukemiawithnormalcytogenetics.Blood2006,108(12):389–【L,et.dofMN1,agenefromchromosome2,whichsdna【】BuijsA,etal.Translocation(12;22)(p13;q11)inmyeloproliferativedisordersresultsinfusionoftheETS-likeTELgeneon13tothegeneon22q11 【t.t.y【】TannerSM,AustinJL,Leone,etal.BAALC,thehumanmemberofanovelmammalianneuroectodermgenelineage,isimplicatedinhematopoiesisandacuteleukemia.ProcNatlAcadSciUS200111–6.【12sCD,rSM,Ruppe,et.expressionpredictsoutcomeofemyloidleukemiapatienwithnrmalcytis:aCancrandLeukaGrupBStudy.Blood20031613–8.【12】BaldusCD,ThiedeC,SoucekS,etal. expadFLT3inerltndemduptinmtationsinatemyeldlempatentswithnoralcytogti:prosticimpliatins.JClnOncol2;24:0–797【12rC,RadmacherRuppert,. Cexpressionassociateswithotherprognosticmarkers,pooroutcome,andadistinctgene-expre