药剂学第十一章制剂新技术

药剂学第十一章制剂新技术第1页，课件共110页，创作于2023年2月

知识目标

掌握包合物、固体分散体以及微囊与微球的概念和特点；掌握固体分散体常用载体材料

熟悉常用的包合材料，包合物的制备方法；固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物与囊材特点；

了解包合物的验证；固体分散体的速释与缓释原理、物相鉴定方法；Demands第2页，课件共110页，创作于2023年2月

能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用能力目标Demands第3页，课件共110页，创作于2023年2月

第一节固体分散技术一、概述1.固体分散体（soliddispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。第4页，课件共110页，创作于2023年2月固体分散技术

固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。

依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。第5页，课件共110页，创作于2023年2月2.固体分散技术的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。第6页，课件共110页，创作于2023年2月第7页，课件共110页，创作于2023年2月双炔失碳酯-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙基纤维素吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸有效剂量小于市售普通片的一半米索前列醇-EudragitRSorRL固体分散体稳定性提高第8页，课件共110页，创作于2023年2月二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料第9页，课件共110页，创作于2023年2月(一)、水溶性载体材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63ºC），化学性质稳定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，易但吸潮。其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。第10页，课件共110页，创作于2023年2月(二)、难溶性载体材料

纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。

聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit(尤特奇

)

（包括RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等第11页，课件共110页，创作于2023年2月(三)、肠溶性载体材料聚丙烯酸树脂类：常用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP)，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。第12页，课件共110页，创作于2023年2月三、固体分散体的类型简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中。固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物。第13页，课件共110页，创作于2023年2月1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法四、固体分散体的制备方法第14页，课件共110页，创作于2023年2月1.熔融法

方法：

关键：迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成2.溶剂法

特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发药物；用溶剂、成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物重结晶。

方法：药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥共溶四、固体分散体的制备方法第15页，课件共110页，创作于2023年2月3.溶剂-熔融法

方法：

特点：受热时间短，产品稳定，质量好；适用于小剂量、液态药物。

载体：PEG、有机酸等。药物溶液熔融载体熔融固化即得四、固体分散体的制备方法第16页，课件共110页，创作于2023年2月4.喷雾/冷冻干燥法

方法：

特点：受热时间短，适于对热不稳定药物

载体：各种类型5.研磨法

方法：

特点：不加热，无溶剂，降低药物粒度或形成氢键

载体：MCC、乳糖、PVP、PEG等药物溶液熔融载体强力研磨即得药物溶液熔融载体共溶喷雾或冷冻干燥四、固体分散体的制备方法第17页，课件共110页，创作于2023年2月四、固体分散体的制备方法6、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。第18页，课件共110页，创作于2023年2月应注意的问题：１.适用于小剂量的药物；固体药物：5%--20%，液态药物：〈10%。２.载体材料的选择决定固体分散体的溶出速率决定制备方法与老化有关第19页，课件共110页，创作于2023年2月

五、固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在载体中有利于药物的迅速释放。载体材料可以阻止药物的聚集促进药物的溶出:载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，第20页，课件共110页，创作于2023年2月五、固体分散体的速释和缓释原理缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的。第21页，课件共110页，创作于2023年2月

六、固体分散体的物相鉴定

溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法第22页，课件共110页，创作于2023年2月第一节固体分散体

定义：难溶性药物高度分散在固体载体中

药物：分子、胶态、微晶、无定形

载体：水溶性、难溶性、肠溶性

类型：速释、缓/控释、肠溶固体分散体（soliddispersion）

特点第23页，课件共110页，创作于2023年2月定义发展包合原理包合材料包合物的特点第二节包合技术第24页，课件共110页，创作于2023年2月包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物的过程。包合物（inclusioncompound）：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物。一、定义

第25页，课件共110页，创作于2023年2月二、发展1886年对苯二酚+挥发性化合物1916年去氧胆酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟脑+硫脲1948年环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景第26页，课件共110页，创作于2023年2月三、原理

（一）组成主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊（molecularcapsules）第27页，课件共110页，创作于2023年2月β—环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物被包合的结构β—环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物第28页，课件共110页，创作于2023年2月包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。第29页，课件共110页，创作于2023年2月三、包合的原理

（二）分类按主分子的构成分为：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚单分子包合物：环糊精大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：管形包合物笼形包合物层状包合物第30页，课件共110页，创作于2023年2月管形包合物层状包合物笼形包合物第31页，课件共110页，创作于2023年2月包合物对药物的要求？

有机物：药物分子的原子数大于5；稠环数小于5；分子量100-400；水中溶解度小于10g/L；熔点低于250˚C无机物：大多不适宜第32页，课件共110页，创作于2023年2月四、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料。环糊精（α、β、γ三种）胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸、、、

第33页，课件共110页，创作于2023年2月1、环糊精环糊精（cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由α—1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，其主要成分是6个、7个、8个葡萄糖环合，分别称为α—CD,β—CD,γ—CD。第34页，课件共110页，创作于2023年2月环糊精结构示意图：

GGGGGG-环糊精-环糊精-环糊精GGGGGGGGGGGGGGG第35页，课件共110页，创作于2023年2月环糊精的分子结构β-CD环状的构型环糊精的圆筒结构示意图第36页，课件共110页，创作于2023年2月实例照片第37页，课件共110页，创作于2023年2月性质α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖个数678Mr97311351298空洞内径(nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0溶解度(g/L)14518.5232结晶形状(水)针状棱柱状棱柱状碘显色青黄褐紫褐几种环糊精的理化性质第38页，课件共110页，创作于2023年2月

ß-CD不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100水溶解度（g/L）183780183256第39页，课件共110页，创作于2023年2月图例两种CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛第40页，课件共110页，创作于2023年2月五、包合物的特点

增加药物的溶解度和溶出度降低药物刺激性、毒副作用。液体药物粉末化与防挥发掩盖药物的不良臭味和降低刺激性提高药物稳定性防氧化防光分解防热破坏第41页，课件共110页，创作于2023年2月包合作用的影响因素１.药物的极性或缔合作用的影响２.包合作用竞争性的影响第42页，课件共110页，创作于2023年2月六包合物的制备饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷物干燥法第43页，课件共110页，创作于2023年2月1饱和水溶液法(液—液法)

溶解药物环糊精饱和水溶液搅拌/超声处理混合30min以上干燥洗涤过滤冷藏/浓缩/沉淀剂包合物晶体析出第44页，课件共110页，创作于2023年2月2研磨法(固—液法)环糊精研磨中药挥发油适量水2-5倍量的水强力搅拌研磨包合物

糊状干燥第45页，课件共110页，创作于2023年2月

3、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。

4、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到的产品包封率、溶解度也不相同。具体工艺流程按实验结构判定。第46页，课件共110页，创作于2023年2月第三节纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳粒径为10-100nm

胶体分散体系，透明或半透明，通常属热力学稳定体系。亚纳米乳粒径在100-500nm外观不透明，稳定性不如纳米乳。热压灭菌粒径会发生变化。纳米乳可能是普通乳和胶束溶液间的一种稳定的胶体分散系统。第47页，课件共110页，创作于2023年2月纳米乳的形成需要乳化剂的量比较大，可自动形成，或轻度阵摇即可形成。

纳米乳和亚纳米乳均可作为药物的载体，但目前在药剂学中应用还不多。

（静脉注射乳剂，分散相粒径80%要小于1μm,不得有大于5μm的粒子）

自乳化和自微乳化体系第48页，课件共110页，创作于2023年2月常用乳化剂与辅助乳化剂1、天然乳化剂阿拉伯胶、西黄耆胶、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇等，降低界面张力的能力不强2、合成乳化剂均具有轻微的溶血作用，静脉给药有一定的毒性3、助乳化剂使乳化剂的溶解度增大，提高乳化膜的牢固性和柔顺性正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等第49页，课件共110页，创作于2023年2月纳米乳的制备（一）纳米乳的制备1、纳米乳的形成条件（1）需要大量的乳化剂纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的20%-30%，而普通乳剂中乳化剂多低于油量的10%。（2）需加入辅助乳化剂提高乳化膜的牢固性和柔顺性，增加乳化剂的溶解度第50页，课件共110页，创作于2023年2月2、制备纳米乳的步骤

（1）确定处方

油、水、乳化剂和辅助乳化剂的比例

通过三相图找出纳米乳区域

四种成分中，确定一项的浓度，在恒温下实验制图

（2）配制纳米乳

（二）自乳化技术药物制剂口服后，在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W型纳米乳第51页，课件共110页，创作于2023年2月环孢菌素自乳化软胶囊环孢菌素100mg无水乙醇100mg1,2丙二醇320mg聚氧乙烯蓖麻油380mg精制植物油320mg第52页，课件共110页，创作于2023年2月第四节微囊与微球的制备技术第53页，课件共110页，创作于2023年2月第四节微囊与微球制备技术一、相关概念第54页，课件共110页，创作于2023年2月

微囊（microcapsules）利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊。

微球（microspheres）药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成微小球状实体的固体骨架物。第四节微囊与微球制备技术第55页，课件共110页，创作于2023年2月二、药物微囊化的进展第四节微囊与微球制备技术第56页，课件共110页，创作于2023年2月1、专业的微囊化国际会议每2～3年召开一次2、微囊化的研究大概可以分为三个阶段70年代以前：5μm～2mm微粒，掩盖不良气味80年代：1～10μm,10～1000nm,缓释，提高BA第三代：微粒、毫微粒，靶向靶向被动靶向：基于微粒大小主动靶向：带电、单抗、磁导物质第四节微囊与微球制备技术第57页，课件共110页，创作于2023年2月三、药物微囊化的特点第四节微囊与微球制备技术第58页，课件共110页，创作于2023年2月1、掩盖药物的不良味道；鱼肝油2、提高药物稳定性；β-胡萝卜素易氧化3、减少对胃的刺激；4、减少复方药物的配伍变化；如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿的水解，分别包囊后可得以改善5、使液态药物固体化；6、可制备缓释或者控释制剂；采用不同的囊材7、可使药物浓集于靶区；8、用于生物活性药物包囊。第59页，课件共110页，创作于2023年2月四、载体材料第四节微囊与微球制备技术第60页，课件共110页，创作于2023年2月微囊的囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物质，主药和附加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。(一）囊心物第61页，课件共110页，创作于2023年2月（二）囊材对囊材的一般要求：性质稳定有适宜的释药速率无毒、无刺激能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点第62页，课件共110页，创作于2023年2月（二）囊材分三类：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。

壳聚糖**：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。第63页，课件共110页，创作于2023年2月（二）囊材2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。第64页，课件共110页，创作于2023年2月五、制备工艺第65页，课件共110页，创作于2023年2月相分离喷雾干燥（物理机械法）单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法（乳状液，萃取过程）缩聚法乳化缩聚法界面缩聚法辐射交联法第66页，课件共110页，创作于2023年2月（一）物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。

第67页，课件共110页，创作于2023年2月微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步。第68页，课件共110页，创作于2023年2月微囊化物理化学方法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法第69页，课件共110页，创作于2023年2月原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。1单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。第70页，课件共110页，创作于2023年2月

固体或液体药物3%-5%明胶溶液

混悬液（乳状液）

50ºC，加10%醋酸溶液调节

pH3.5-3.8，加60%硫酸钠

凝聚囊

加稀释液

沉降囊

15ºC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH调节pH8-9）

固化囊

水洗至无甲醛

微囊

单凝聚法制备微囊的工艺流程第71页，课件共110页，创作于2023年2月成囊条件１.凝聚系统的组成：２.明胶溶液的浓度和温度３.药物及凝聚相的性质４.凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力５.交联固化第72页，课件共110页，创作于2023年2月流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊。由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形。第73页，课件共110页，创作于2023年2月由于成囊可逆，必须加入固化剂固化。常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是8-9。

第74页，课件共110页，创作于2023年2月2、复凝聚法(complexcoacervation)利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。第75页，课件共110页，创作于2023年2月复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。第76页，课件共110页，创作于2023年2月复凝聚法的工艺流程第77页，课件共110页，创作于2023年2月

改变温度法实例——左旋多巴微球

左旋多巴可做成人血清白蛋白（HSA）微球供脑部注射用。将300mg左旋多巴微粉混悬于HAS水溶液中（1gHSA/4ml蒸馏水），分散到在室温1000r/min剧烈搅拌的150ml葵瓜子油中，避光，避免接触空气（左旋多巴可被氧化），在液状石蜡浴中逐渐升温（5℃/min）至130℃并保持45min-2hr，冷至20-22℃，加乙醚100ml，真空分离微球，反复用乙醚洗涤，贮于干燥其中。第78页，课件共110页，创作于2023年2月（二）物理机械法：在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮法多孔离心法锅包衣法第79页，课件共110页，创作于2023年2月三、化学法：在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法辐射交联法第80页，课件共110页，创作于2023年2月影响微囊粒径的因素1、囊心物的大小通常如要求微囊粒微约为10μm时，囊心物粒径应达1-2μm；要求微囊粒微约为50μm时，囊心物粒径应达在6μm以下。2、囊材的用量一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。第81页，课件共110页，创作于2023年2月3、制备方法第82页，课件共110页，创作于2023年2月4、制备温度一般温度愈低，粒径愈大。5、制备时的搅拌速度在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。6、附加剂的浓度第83页，课件共110页，创作于2023年2月微囊中药物的释放微囊中药物的释放关键在于囊壁的溶解。而囊壁的溶解的速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等。这个属于物理化学过程。这个过程是可以掌控的。所以，可以使药物定时定量得从微囊中释放出来。如何使药物缓慢释放？是将药物先制成溶解度较小的衍生物，或者是固体分散体，然后进行微囊化。第84页，课件共110页，创作于2023年2月(二）微球的制备微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1-250m。药物在微球中的分散状态？目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。

第85页，课件共110页，创作于2023年2月

常用的材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。第86页，课件共110页，创作于2023年2月药物在微球中的分散状态药物在微球中的分散状态通常有三种情况：溶解在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；药物被吸附或镶嵌在微球表面。

第87页，课件共110页，创作于2023年2月成球技术

1.乳化交联法

本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。

第88页，课件共110页，创作于2023年2月明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法

第89页，课件共110页，创作于2023年2月

利用醇醛缩合反应进行交联法利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、壳聚糖等。如以药物、PVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/O型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球。

第90页，课件共110页，创作于2023年2月醇醛缩合反应工艺流程

第91页，课件共110页，创作于2023年2月2.液中干燥法本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取(亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。

第92页，课件共110页，创作于2023年2月3.喷雾干燥法将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。如磷酸地塞米松微球的工艺流程：第93页，课件共110页，创作于2023年2月影响微球质量的因素

1.不同成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的影响8.其它因素的影响第94页，课件共110页，创作于2023年2月白蛋白微球

白蛋白是体内的生物降解物质，注入肌体后，在肌体的作用下逐渐降解后清除，性能稳定、无毒、无抗原性。热变性法：将药物与25%的清蛋白水溶液混合，加入含适量乳化剂的棉籽油制成W/O的初乳。另取适量油加热至100-130°C或160-180°C（根据药品性质与释放速度而定），控制搅拌速度将初乳加入热油中，约20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附着油，干燥即得。第95页，课件共110页，创作于2023年2月白蛋白微球化学交联法用化学交联剂同白蛋白发生交联反应使之变性常用的交联剂有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮对苯酰氯等。聚合物分散法界面缩聚法第96页，课件共110页，创作于2023年2月白蛋白微球

目前已经研制的白蛋白微球有：环丙沙星白蛋白微球：采用“喷雾干燥-热变性”工艺，企图改善其肺部药动学参数，增加药物在呼吸道底部的分布。氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒径较小（0.4-1.0μm），企图通过静脉注射达到靶向目的。第97页，课件共110页，创作于2023年2月药代动口服250mg和500mg后，高峰血药浓度分别为1.45mg/L和2.56mg/L，生物利用度为49％～70％。静滴本品100mg后，高峰血药浓度为2.53±1.03mg/L。该药吸收后在体内广泛分布，在水泡液、前列腺、肺和泌尿生殖道组织、痰液中均可达有效药物水平。本品的消除半减期为3.3～4.9h，自尿中以药物原形排出给药量的29％～44％（口服）和45％～60％（静滴），部分以代谢物形式自尿中排出。第98页，课件共110页，创作于2023年2月微生物学环丙沙星抗菌谱广、抗菌能力强。本品抑制细菌DNA螺旋酶，阻止细菌复制，所以快速降低细菌繁殖。是杀菌型抗菌药。环丙沙星作用方式特殊，除喹诺酮类外，与其它任何抗生素不同。因此，环丙沙星对青霉素类，头孢菌素类，氨基糖甙类和四环素类耐药菌珠均显较高抗菌能力。体外实验证明环丙沙星与β-内酰胺类，氨基糖甙类抗生素联合应用可产生相加作用或无影响，动物体内实验、药物的协同作用也经常出现，特别在白细胞减少的动物。

第99页，课件共110页，创作于2023年2月聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一种无毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球