聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学

聚乙二醇干扰素药理学与药代动力学第1页，课件共30页，创作于2023年2月抗菌药PK/PD理论的产生背景

近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。第2页，课件共30页，创作于2023年2月药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。抗菌药临床药理学的研究范畴对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。抗菌药临床药理学的研究范畴第3页，课件共30页，创作于2023年2月a干扰素：1957发现感染细胞细胞质或细胞核产生的干扰病毒复制的一组多活性的蛋白质（作用弱，重现性差，可能作用于早期）；1967发现白细胞、NK细胞产生的具有吞噬杀灭宿主细胞的一类活性物质；1978发现宿主细胞相邻的正常细胞产生的具有阻止病毒侵入，作用于细胞膜的跨膜糖蛋白；干扰素第4页，课件共30页，创作于2023年2月β干扰素：1986发现由成纤维细胞产生具有免疫调节作用；第5页，课件共30页，创作于2023年2月IFN-γ

又称Ⅱ型干扰素或γ干扰素：1998发现主要由活化的Th1细胞和NK细胞产生。其生物学功能主要是免疫调节，诱导多种抗原提呈细胞表达MHC-I/II分子，活化单核、巨噬细胞并增强起溶菌活性及分泌IL-1,6,8，TNF-a等。IFN-γ还能活化中性粒细胞、NK细胞，刺激血管内皮细胞和白细胞合成的粘附分子，促进Th1细胞发育和抑制TH2细胞活化与增殖，刺激B细胞产生的抗体类型向调理素方向转变(加速感染细胞坏死)）。第6页，课件共30页，创作于2023年2月第7页，课件共30页，创作于2023年2月慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答反应过程IFN抗病毒机制：1。产生抗病毒蛋白，诱导抗病毒；2。上调MHC的表达，被特异性CTL杀伤。相对应HCV-RNA下降也分为两期:在第一期——诱导期——干扰素通过抑制HCV的细胞内复制而导致循环血液中的早期病毒清除。此外，游离病毒的降解也发生在IFN应答者的诱导阶段的早期。这一阶段对IFN的治疗应答是剂量依赖型的。

这一阶段是病毒水平下降最快的.第二阶段，也就是维持阶段，大概始于开始治疗后14到28天，持续于整个治疗期间。在这一阶段，免疫系统开始清除HCV感染的细胞。IFN持续治疗的目的就是要清除HCV感染细胞，这一作用依赖于疗程的长短。第8页，课件共30页，创作于2023年2月普通干扰素40kDa-分枝状长链干扰素第9页，课件共30页，创作于2023年2月第10页，课件共30页，创作于2023年2月聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性聚乙二醇化（PEG）的蛋白1：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点1.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.2.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets第11页，课件共30页，创作于2023年2月普通干扰素代谢快、半衰期短，因此需要一周3次注射。严重影响了治疗的实施，并且有效性也很有限。提高普通干扰素的剂量对药代学特征没有明显的改善，还是需要每周3次给药。

对干扰素实施聚乙二醇化的目的是优化药代动力学特征，降低其从体内清除的速率，减缓代谢速度，保持其在体内的活性。

pegIFNalfa2a的药代动力学曲线：到达有效浓度的速度更快，更长时间维持有效浓度。它的稳定血药浓度可以维持1整周，谷峰比更低，峰浓度相关的副反应也更少。

第12页，课件共30页，创作于2023年2月两种聚乙二醇干扰素：

pegIFNa-2avspegIFNa-2b线性聚乙二醇分子(2b)分枝状聚乙二醇分子（2a）第13页，课件共30页，创作于2023年2月两种聚乙二醇干扰素的区别pegIFNa-2b(12KD)pegIFNa-2a

(40KD)干扰素干扰素a-2b干扰素a-2aPEG结构小的,线性的12KDPEG大的,分枝状的40KDPEG位置异构体146结合键不稳定的氨基甲酸乙酯键稳定的酰胺键第14页，课件共30页，创作于2023年2月第15页，课件共30页，创作于2023年2月第16页，课件共30页，创作于2023年2月普通干扰素和两代聚乙二醇干扰素：药物动力学特征

PEGASYS的分布容积更小（分布容积越低，药物越集中于脉管系统/充盈良好的器官，如肝肾。这样1.越有利于药物从血液/肝脏中清除病毒;2.血液容量的个体差异小，不需要依据体制调整剂量）

更低的清除率，更长的半衰期，药物作用越持久；峰谷比低，药物血浆浓度越稳定

第17页，课件共30页，创作于2023年2月多次注射后平均浓度——时间曲线

左边的图表示了使用PEG-Intron™0.5,1.0,及1.5g/kg每周1次注射的平均浓度——时间曲线。血浆药物浓度波动明显。在用药后84、148和160小时无法检测到血浆中的PEG-Intron™，这提示生物利用度不够，在下一剂用药前药物的抗病毒活性下降。

右边的图表示了使用PEGASYS®180g每周1次注射后的平均浓度——时间曲线。一次用药所维持的浓度足以在7天的用药间歇期提供持续的抗病毒作用。

6-8week

第18页，课件共30页，创作于2023年2月小分子PEG干扰素无法在一周内持续抑制HCVRNA

-不稳定，谷峰比大，下一次给药前的时间里无法有效抑制病毒

第19页，课件共30页，创作于2023年2月PEGASYS®(聚乙二醇α-2a干扰素[40KD])无需因体重而改变剂量

PEGASYS®(聚乙二醇干扰素alfa-2a[40KD])分布容积有限，主要分布于血液和组织间液而不是组织中。其分布容积小(8－12L).2

PEGASYS®的疗效与安全性也不随患者的体重不同而改变。

第20页，课件共30页，创作于2023年2月聚乙二醇干扰素：剂量与给药

PEG-Intron™(聚乙二醇干扰素alfa-2b[12KD])为白色冻干粉末，溶于2-ml瓶子内供皮下注射用。由于体重对表观清除率以及活性有统计学上的显著影响，因而需要根据患者的体重作出剂量调整。3

PEG-Intron™单一用药的推荐剂量为1.0g/kg/周，要按体重进行剂量调整。当与RBV联合用药时，推荐剂量为1.5g/kg/周。RBV的推荐剂量为800mg/d，分两次给药。1

pegIFNalfa2a：固定剂量给药180ug/week,联合用药时利巴韦林剂量（G11000-1200，G2/3800mg/day）,为稳定的水溶液制剂，可供直接注射。

第21页，课件共30页，创作于2023年2月PEG附着与降解

除了增加药物的稳定性外，PEG分子为高度水溶性，能加强溶解性差的药物的生物利用度。1,2

聚乙二醇干扰素alfa-2b[12KD]的PEG分子在注射后很快从INF分子上断裂,因此在体内只能起到类似于普通干扰素的作用，而后IFN通过肾脏排泄。2

而聚乙二醇化alfa-2a[40KD]的PEG分子不容易与IFN分离,需要在肝脏等器官中经过非特异性蛋白酶代谢后，才能通过肾脏和胆道排泄，因此比alpha2b的半衰期更长，清除更慢。3

因为2a需要经过一个代谢的过程才能排泄，并且是部分通过肾脏排泄，2b是直接并且更加迅速的通过肾脏排泄，在肌苷清除率〈50的患者中，就需要调整2b的剂量，2a仅在肌苷清除率〈20ml/min的患者中需要调整剂量

第22页，课件共30页，创作于2023年2月干扰素常见不良反应

IFNa的不良反应“流感样”症候群骨髓抑制精神异常甲状腺疾病食欲减退体重减轻、腹泻皮疹脱发注射部位无菌性炎症等

第23页，课件共30页，创作于2023年2月【药理毒理：干扰素作用机制】聚乙二醇干扰素α-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。

本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。

第24页，课件共30页，创作于2023年2月聚乙二醇干扰素α-2a派罗欣适应症1.慢性乙型肝炎

本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。

患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBVDNA）确诊。通常也需获取组织学证据。

2.慢性丙型肝炎

本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。

患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCVRNA）。通常诊断要经组织学确证。

治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。

在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。

第25页，课件共30页，创作于2023年2月规格:

180ug/0.5ml/支135ug/0.5ml/支第26页，课件共30页，创作于2023年2月【用法用量】1.标准剂量

1.1

慢性乙型肝炎

用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180μg，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。

第27页，课件共30页，创作于2023年2月1.2

慢性丙型肝炎

本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。

与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型：基因型2或3型剂量为每日口服800mg；基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200mg（见表10）。

利巴韦林应在进餐时服用。

慢性丙型肝炎的治疗疗程：

与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周（见表1）。第28页，课件共30页，创作于2023年2月不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48