第十二章管理毒理学

第十二章管理毒理学1第1页，课件共107页，创作于2023年2月

第一节概述

第二节危险度评价

第三节安全性评价第2页，课件共107页，创作于2023年2月1、掌握管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成2、掌握安全性评价的意义及基本内容3、熟悉安全性评价注意事项教学目的：第3页，课件共107页，创作于2023年2月重大公共卫生事件中国上海甲肝暴发中国山西朔州毒酒事件中国南京汤山中毒事件中国河北自沟苯中毒事件日本O-157事件印度博帕尔灾难德法荷比二恶英事件英国疯牛病第4页，课件共107页，创作于2023年2月㈠

上海甲肝暴发

自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。

第5页，课件共107页，创作于2023年2月㈡

山西朔州毒酒事件

1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。第6页，课件共107页，创作于2023年2月㈢南京汤山中毒事件

2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。第7页，课件共107页，创作于2023年2月㈣

河北白沟苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有

6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。第8页，课件共107页，创作于2023年2月㈤

日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。其中7人死亡,数百人住院治疗。第9页，课件共107页，创作于2023年2月㈥

印度博帕尔灾难

1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。据报道,共有3600多人死于这次事故。第10页，课件共107页，创作于2023年2月㈦

德法荷比二噁英事件

1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二噁英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二噁英的事件。二噁英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。

第11页，课件共107页，创作于2023年2月㈧

英国疯牛病

疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。2000年7月，在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。第12页，课件共107页，创作于2023年2月第一节概述第13页，课件共107页，创作于2023年2月管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（riskassessment）。危险度评定是卫生决策的主要依据。由于危险度评定使卫生决策具有充分的科学依据，因而可使卫生决策更为客观，从而减少工作中的失误。第14页，课件共107页，创作于2023年2月

将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。管理毒理学（regulatorytoxicology）第15页，课件共107页，创作于2023年2月在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。第16页，课件共107页，创作于2023年2月

可能新发现化学物质具有某种潜在毒性，甚至“三致”作用；研究手段和观察角度不同，得到不同的实验结果；对相似的实验结果做出不同的解释；对于一些新的发现、新的进展会有不同的看法，以至于产生争论。管理毒理学相关背景第17页，课件共107页，创作于2023年2月

卫生法规、标准具有相对的稳定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物质方面的问题；卫生法规执行一定期限后，在掌握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上，通过反复研讨并进行修改。第18页，课件共107页，创作于2023年2月

我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件。

毒理学安全性评价及危险度评价是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。第19页，课件共107页，创作于2023年2月化学品管理过程中毒理学家的作用参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询对现有化学物提出优先管理的化学品，为制订安全限值提供理论依据对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持、咨询对新产品进行安全性评价，参与评审环境污染物健康危险度评价化学事故的应急救援第20页，课件共107页，创作于2023年2月国内有关毒化学品的卫生管理法规卫生部1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年修订，正式公布[(85)卫防字第78号文件]。1992年又对其进行修订。1982年农牧渔业部颁布《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》，主要以《食品安全性毒理学评价程序》。包括《环境安全性毒理学评价程序》。第21页，课件共107页，创作于2023年2月1991年6月颁布了新的《农药安全性毒理学评价程序》。收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。第22页，课件共107页，创作于2023年2月1985年颁布的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价也作出了规定。1990年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。1987年卫生部发布了《化妆品安全性评价程序和方法》规定于1987年10月1日实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。第23页，课件共107页，创作于2023年2月1990年我国国家环境保护局正式公布出版了《国家环境保护局化学品测试准则》，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。第24页，课件共107页，创作于2023年2月

化学品管理的组织机构美国：FDA—食品，药品和化妆品

EPA—农药和环境化学物

OSHA—工业化学物中国：卫生部—食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂

药品监督管理局—药品

农业部—农药、兽药

国家环保总局—环境化学品

公安部—爆炸品第25页，课件共107页，创作于2023年2月第二节危险度评价第26页，课件共107页，创作于2023年2月危险度评价

----基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价第27页，课件共107页，创作于2023年2月

危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。（一）危险度与安全性1．危险度(risk)

危险度与毒性并非同一概念。第28页，课件共107页，创作于2023年2月吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容危险度**危险度以一年内个体发生死亡的概率表示

第29页，课件共107页，创作于2023年2月

化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。2．安全性(safety)第30页，课件共107页，创作于2023年2月

公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。可接受的危险度（acceptablerisk）3．可接受的危险度与实际安全剂量

与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。实际安全剂量（virtualsafedose,VSD）第31页，课件共107页，创作于2023年2月美国社会条件下死亡率增加10-6的活动每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故活动死亡原因在纽约市居住2天大气污染第32页，课件共107页，创作于2023年2月

在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。（二）危险度评价（riskassessment）第33页，课件共107页，创作于2023年2月二、危险度评价第34页，课件共107页，创作于2023年2月二、危险度的评定明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计危险度评定的内容第35页，课件共107页，创作于2023年2月外源化学物危险度评价的步骤 危害认定 剂量-反应关系评定 接触评定 危险度特征分析 第36页，课件共107页，创作于2023年2月

定性评价阶段。确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（hazardidentification）第37页，课件共107页，创作于2023年2月

化学结构与理化特性用途、使用方式和范围在环境中稳定性1．危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料第38页，课件共107页，创作于2023年2月

能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。（2）人群流行病学调查资料第39页，课件共107页，创作于2023年2月

体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。（3）毒理学试验资料

可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。第40页，课件共107页，创作于2023年2月

急性毒性试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学体内试验第41页，课件共107页，创作于2023年2月Ames试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；

V79细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养体外试验第42页，课件共107页，创作于2023年2月2．危害性效应的分类（1）有阈值效应

评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。（2）无阈值效应

化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。第43页，课件共107页，创作于2023年2月

在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。（二）剂量-反应关系评价（dose-responseassessment）第44页，课件共107页，创作于2023年2月

安全评价法，通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价第45页，课件共107页，创作于2023年2月（1）参考剂量(referencedose，RfD)：单位mg/(kg·d)（2）不确定系数(uncertaintyfactor,UF)

安全系数(SF)；外推系数(extrapolationcoefficient)；转换系数(transfercoefficient)。第46页，课件共107页，创作于2023年2月

对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。（3）确定RfD时需要考虑的问题UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数（modifyingfactor，MF）两部分。计算公式如下：

RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF第47页，课件共107页，创作于2023年2月1）个体敏感性的变异带来的不确定性影响UFs的因素2）从实验动物资料外推到人的不确定性5）当用于推导的资料库不完整3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD第48页，课件共107页，创作于2023年2月（4）基准剂量（benchmarkdose,BMD）BMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。

RfD=BMD／UFsMF第49页，课件共107页，创作于2023年2月由BMD计算RfD的优点

它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。

对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD，应用范围更广。第50页，课件共107页，创作于2023年2月

致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。2．无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价第51页，课件共107页，创作于2023年2月

毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量-反应曲线有不同形式，毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。另一个影响剂量-反应关系形式的重要因素是代谢过程。第52页，课件共107页，创作于2023年2月

对于无阈值化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。这样的数学外推模型有多种形式。第53页，课件共107页，创作于2023年2月

属于统计学模型。其假设为接触无阈值化学毒物群体中的每一个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即存在阈值。个体差异使这种耐受能力相差悬殊，即每个人的阈值不同，致使群体的耐受水平实际上是无阈值的。（1）概率分布模型（probabilitydistributionmodels）第54页，课件共107页，创作于2023年2月

在模型中，群体中的反应率为特定概率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类模型包括概率单位模型（probitmodel）、Logistic模型和Weibull模型。其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。第55页，课件共107页，创作于2023年2月（2）机制模型（mechanisticmodels）一次打击模型（one-hitmodel）

假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性最高。多次打击模型(multi-hitmodel)

假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂量打击后才能诱发癌变。第56页，课件共107页，创作于2023年2月线性多阶段模型(linearmulti-stagemodel)

假设癌变效应的发生是多个不同的生物学事件作用的结果，即靶细胞必须经过突变、引发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化才能形成肿瘤。第57页，课件共107页，创作于2023年2月

致癌强度指数（carcinogenicpotencyindex）指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kg·d)致癌物时的终生超额危险度。第58页，课件共107页，创作于2023年2月

当以动物试验资料为依据时，其值为线性多阶段模型剂量-反应关系曲线斜率的95%可信限上限；当以人类资料为依据时，其值为该斜率的最大似然估计值(maximumlikelihoodestimate,MLE)。致癌强度指数用mg/(kg·d)表示。该值越大，单位剂量致癌物所引起的动物或人的终生超额危险度越大。第59页，课件共107页，创作于2023年2月（3）以生理学为基础的毒物动力学模型（physiologicallybasedtoxicokineticmodel,PB-TK）

考虑接触剂量，使用实验动物与人的器官血流量与组织容积等生理学参数、化学毒物在不同组织脏器中的分配系数以及与化学毒物体内生物转化过程有关的代谢参数等资料，计算靶剂量及代谢活化产物的数量，找出它们与致癌效应、肿瘤发生率等损害作用之间的关系，并提出有关毒作用机制方面的假设，从而为危险度评价提供了较多的科学依据。第60页，课件共107页，创作于2023年2月（4）以生物学为基础的剂量-反应模型（biologicallybaseddose-responsemodel，BBDR）

把细胞的某些生物学特征，如细胞周期动力学、细胞的生成和死亡率、细胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结合水平等参数结合于机制模型中，使之替代原有模型中的缺省值和计算机求出的模拟值，以求更准确地反映特定肿瘤形成过程中的生物学变化。第61页，课件共107页，创作于2023年2月

确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，危险度评价可不再继续进行。（三）接触评定（exposureassessment）第62页，课件共107页，创作于2023年2月

接触评定涉及环境有害物质与接触人群两方面的研究。

对于待评物质，要弄清它的来源、在环境中存在的总量以及在不同介质中的分布、转运、转化的情况和消长规律；对于接触人群，要掌握人数、构成、范围等资料，特别注意抽样的代表性问题。第63页，课件共107页，创作于2023年2月

通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。（四）危险度特征分析（riskcharacterization）第64页，课件共107页，创作于2023年2月1．有阈值化学毒物的危险度特征分析（1）估计接触剂量达到危险水平的人数

一般以RfD为衡量标准。接触剂量如大于RfD者，可认为出现危险的可能性较大，由此求出达到危险水平的总人数。第65页，课件共107页，创作于2023年2月（2）高危人群总接触量估计值（estimatedexposuredose,EED）EED为来自各条途径的化学物质的总接触量。如EED小于或等于RfD，出现危险的可能性小，反之则大。第66页，课件共107页，创作于2023年2月（3）接触界限值（marginofexposure，MOE）MOE=NOAEL或LOAEL／EED

用MOE与推导RfD的UFs与MF之乘积比较，如MOE大于或等于该乘积，说明出现危险的可能性小；反之，可能性大。第67页，课件共107页，创作于2023年2月（4）用危险度估计值表示即根据RfD和EED计算接触人群的终生危险度R=(EED／RfD)10-6R为发生某种健康危害的终生危险度10-6为与RfD对应的可接受危险度水平第68页，课件共107页，创作于2023年2月2．无阈值化学毒物的危险度特征分析

主要指致癌物的危险度特征分析，包括计算超额危险度（excessrisk）和超额病例数（numberofexcesscases）两部分内容。第69页，课件共107页，创作于2023年2月（1）计算终生（以70岁计）超额危险度RR=1-exp[-(q1(人)D)]R=1-exp[-(QD)]R为因接触致癌物而生癌的终生概率（数值为0-1）。D为个体日均接触剂量率，单位为mg/(kg·d)。当q1(人)D的值小于0.01时，上面公式可简化为：R=q1(人)D或R=QD第70页，课件共107页，创作于2023年2月（2）计算人均年超额危险度R(py)R(py)=R／7070指0岁组人群的期望寿命为70岁。（3）计算特定人群的年超额病例数ECEC=R(py)(AG／70)Pn。AG为标准人群平均年龄（根据近期人口普查资料确定）。Pn为平均年龄为n的年龄组人数。第71页，课件共107页，创作于2023年2月

实验动物资料向人外推；高剂量向低剂量外推；较短染毒时间向长期持续接触外推；毒代动力学和毒效动力学资料不足（五）危险度评价中的不确定因素第72页，课件共107页，创作于2023年2月

在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物的数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性；如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。第73页，课件共107页，创作于2023年2月

以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。三、危险度管理（riskmanagement）第74页，课件共107页，创作于2023年2月

措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等。第75页，课件共107页，创作于2023年2月危险度评价与危险度管理的构成第76页，课件共107页，创作于2023年2月科学研究危险度评价待评物质损害作用的实验室检查和现场观察从高剂量到低剂量、从动物到人的外推，毒性机制研究环境污染水平的现场监测，人群接触水平的调查确定待评物质产生损害作用的可能性危险度管理危害鉴定确定待评物质剂量与接触群体中有害效应发生率之间的关系剂量-反应关系评价接触评定确定人群接触总量，阐明接触特征危险度特征分析评价待评物质在接触人群中引起健康损害的发生率根据公共卫生、经济、社会、政治、工程等各方面因素进行利弊分析，综合评价提出可供选择的管理措施：用其他物质取代，严格控制使用，可以推广使用及使用条件等管理机构的决策与行动第77页，课件共107页，创作于2023年2月第三节安全性评价第78页，课件共107页，创作于2023年2月

是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。毒理学安全性评价(toxicologicalsafetyevaluation)第79页，课件共107页，创作于2023年2月安全性评价：

依据一定的程序对外源化学物毒性进行检测，评价毒作用特点、毒作用的剂量反应关系，经足够的试验后，提出NOAEL和LOAEL，再除以一定的安全系数，制定出安全限值，如ADI和MAC。第80页，课件共107页，创作于2023年2月

化学合成品的大量出现和广泛使用在改变了生产、生活面貌的同时，对生态环境和人类健康产生了严重威胁，引起世界各国政府的重视，相继制定了有毒化学物质的卫生管理法规。一、毒理学安全性评价的意义第81页，课件共107页，创作于2023年2月

卫生法规是卫生行政管理部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。尽管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原则与标准会有所差异，但对化学物质的安全性评价无一例外地成为卫生法规中的基本内容。第82页，课件共107页，创作于2023年2月安全性评价

现有的较具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》第83页，课件共107页，创作于2023年2月毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目第一阶段--急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段--短期重复剂量毒性试验和致突变试验第三阶段--亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段--慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料第84页，课件共107页，创作于2023年2月四阶段试验：第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段：一般包括短期重复剂量毒性试验、遗传毒性试验第三阶段：一般包括亚慢性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验第85页，课件共107页，创作于2023年2月二、安全性评价程序的基本内容第86页，课件共107页，创作于2023年2月（一）毒理学试验前的准备工作

在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，或通过查阅文献或经实验室测定获得。二、安全性评价程序的基本内容第87页，课件共107页，创作于2023年2月

包括急性毒性试验和局部毒性试验。测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。1．第一阶段（二）不同阶段的毒理学试验项目第88页，课件共107页，创作于2023年2月（1）目的：

①了解受试物的毒性强度和性质。②为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。（2）试验项目：

①用霍恩氏法、机率单位法或寇氏法测定经口半数致死量（LD50）②7天喂养试验。备注：以上两个项目均分别用两种性别的小鼠和/或大鼠进行。第89页，课件共107页，创作于2023年2月（3）结果判定：①LD50或7天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的10倍者，则放弃不再继续试验。②大于10倍者，可进入下一阶段试验。为慎重起见，凡LD50在10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行试验。第90页，课件共107页，创作于2023年2月

包括短期重复剂量毒性试验（14天和28天经口、经皮或吸入毒性试验）和遗传毒性试验。目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有遗传毒性，进而估测其嵌在的遗传危害和致癌可能性。2．第二阶段第91页，课件共107页，创作于2023年2月遗传毒性试验①目的：对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。②试验项目：包括体外试验与整体试验。体外试验中Ames试验为必做项目。在整体试验中，可在微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验中任选一项；在显性致死试验和睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验中任选一项。第92页，课件共107页，创作于2023年2月如三项试验均为阳性，表示受试物很可能具有致癌作用，除非受试物具有十分重要的价值，一般应予以放弃。如其中两项试验为阳性，由有关专家进行评议，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作用决定。③结果判定：第93页，课件共107页，创作于2023年2月如其中一项试验为阳性，则再选择两项其他致突变试验（包括体外培养淋巴细胞染色体畸变分析、DNA修复合成、DNA合成抑制、姐妹染色单体互换试验等）。如此两项均为阳性，则应予以放弃；如有一项为阳性，则可进入亚慢性毒性试验。如此三项试验均为阴性，则可进入亚慢性试验。

③结果判定：第94页，课件共107页，创作于2023年2月

包括亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。3．第三阶段第95页，课件共107页，创作于2023年2月代谢试验

我国创制的化学物质，进行最终评价时，至少应进行几项代谢方面的试验：①胃肠道吸收试验；②测定血浓度，计算生物半减期和其他动力学指标；③主要器官和组织中的分布试验；④排泄（尿、粪、胆汁）试验。有条件可进一步进行代谢产物的分离、鉴定。第9