胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药

第六章胆碱受体激动药(cholinoceptoragonists)

M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。胆碱受体激动药

N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。

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一、M胆碱受体激动药

（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药）

乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

[来源]1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。7/17/20232由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。[药理作用]1.血管作用2.心脏作用3.平滑肌作用4.腺体作用5.骨骼肌作用7/17/20233

(二)、生物碱类(M受体激动药)

毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)[药理作用]作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。7/17/202341.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。7/17/20235(2)降低眼内压房水产生及回流7/17/202367/17/20237(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

睫状肌

悬韧带

晶状体7/17/202382.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。

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闭角型(angle-closureglauconma

充血性青光眼)：前房角间隙狭窄。

青光眼开角型(open-closureglauconma

单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。

7/17/2023107/17/2023112.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。7/17/202312[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。7/17/202313二、N胆碱受体激动药

烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。7/17/202314[毒性作用]烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。7/17/202315[药理作用]小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。7/17/202316抗胆碱酯酶药

胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，

acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)

7/17/202317胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图7/17/202318抗胆碱酯酶药

易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药

难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药7/17/202319一、易逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明(neostigmine)为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。7/17/2023203、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形由肾脏排出。[药理作用及作用机制]1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动神经末梢释放Ach。7/17/202321新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。[临床应用]1、重症肌无力2、术后腹胀气和尿潴留7/17/2023223、阵发性室上性心动过速4、非除极化肌松药过量中毒的解救[不良反应]胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。7/17/202323毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用特点：与新斯的明相似，但选择性低，副作用多。7/17/2023241、可用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。7/17/202325依酚氯胺(edrophonium

choride)

抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强,5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)

抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救7/17/202326

地美溴铵(demecariumbromide)

抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林(tacrine)

为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。7/17/202327二.难逆性抗胆碱酯酶药----有机磷酸酯类

[分类]主要用作农业杀虫剂,大致分三类:

1.剧毒类对硫磷(1605),内吸磷

2.强毒类敌敌畏

3.低毒类敌百虫,乐果,马拉硫磷

【中毒途径】可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒。

7/17/202328【中毒机制】

有机磷酸酯类为持久性(难逆性)胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解Ach能力,导致间隙中Ach大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-R和N-R，从而引起一系列中毒症状。

如果抢救不及时，AchE在几分钟或几小时内就“老化”，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活化。

7/17/2023297/17/202330[中毒表现]

1.M样症状：恶心,呕吐,腹痛;大汗淋漓,流涎,口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物;缩瞳,视力模糊;大小便失禁,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿；心动过缓，血压下降等.

2.N样症状：心动过速血压先升后降；激动N2受体,表现为手指抖动,全身肌肉颤动，严重者肌无力。

3.中枢症状：先兴奋后抑制,使呼吸抑制，危及生命。7/17/202331[中毒分度]

1.轻度以M样症状为主

2.中度以M和N样症状为主

3.重度除M和N样症状外,尚有中枢症状

[治疗原则]

1.清除毒物按一般急性中毒急救

原则处理,其中注意敌百虫中毒

不能用碱性液洗胃,对硫磷中毒

忌用高锰酸钾洗胃。

2.对症治疗吸氧,人工呼吸,补液等。7/17/2023323.使用特殊解毒药

常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶

复活药(轻度中毒可单用抗胆碱药)。

(1)抗胆碱药:阿托品

a、阻断M受体,迅速消除M样症状

b、大剂量还可阻断神经节的N1受体。

用药原则是早期,足量,持续用药,直至阿托品化后，逐渐减量并延长给药的间隔时间,直至症状,体征消失