抗生素优化管理

抗生素优化管理第1页，课件共125页，创作于2023年2月抗生素基本知识的复习和更新第2页，课件共125页，创作于2023年2月抗感染药物作用机制Figure10.2第3页，课件共125页，创作于2023年2月抑制细胞壁形成Figure10.3a第4页，课件共125页，创作于2023年2月抑制细胞壁形成Figure10.3c头孢菌素青霉素单酰胺菌素第5页，课件共125页，创作于2023年2月青霉素类天然青霉素青霉素G（针剂）苯氧甲基青霉素（青霉素V）耐青霉素酶青霉素氯唑西林氨基青霉素氨苄西林和阿莫西林广谱青霉素替卡西林和哌拉西林第6页，课件共125页，创作于2023年2月什么时候使用青霉素？青霉素G/V化脓性链球菌A,B,CandG（A，B，C和G组）口腔厌氧菌脑膜炎球菌梭菌属草绿色链球菌第7页，课件共125页，创作于2023年2月抗葡萄球菌的青霉素加拿大用氯唑西林美国：萘夫西林,苯唑西林对MSSA和MSSE仍是最好的治疗治疗过程中未出现耐药足量抗链球菌时请足量使用第8页，课件共125页，创作于2023年2月什么时候用氨苄西林和阿莫西林？氨苄西林静脉用药和阿莫西林口服敏感菌对青霉素敏感细菌和……大肠杆菌和变形杆菌肠球菌敏感的流感嗜血菌预防心内膜炎混合感染的经验用药覆盖肠球菌泌尿系统感染（推荐TMP-SMX）第9页，课件共125页，创作于2023年2月什么是有抗假单胞菌活性的青霉素？替卡西林和哌拉西林与阿莫西林类似，但具有抗假单胞菌活性哌拉西林常与他唑巴坦联合使用治疗混合感染第10页，课件共125页，创作于2023年2月第一代头孢菌素头孢唑啉（静脉）和头孢氨苄（肌注）抗菌谱包括：甲氧西林敏感的葡萄球菌链球菌（除外肠球菌）大肠杆菌，克雷伯菌属和奇异变形杆菌许多厌氧菌除外脆弱拟杆菌第11页，课件共125页，创作于2023年2月什么时候使用第一代头孢菌素？单纯混合需氧菌感染外科手术预防性用药对金葡菌和链球菌方便的药物？第12页，课件共125页，创作于2023年2月第二代头孢菌素头孢呋辛多用于呼吸系统嗜血杆菌属感染考虑使用第13页，课件共125页，创作于2023年2月第三/四代头孢菌素头孢噻肟vs.头孢曲松?提高了对肠杆菌抗菌活性提高了对链球菌尤其青霉素耐药肺炎链球菌的抗菌活性头孢曲松有半衰期长的优点头孢噻肟引起腹泻的副作用较少头孢他啶对铜绿假单胞菌有活性头孢匹肟第14页，课件共125页，创作于2023年2月碳青霉烯类亚胺培南/美罗培南广谱抗菌活性除外下列细菌耐甲氧西林金葡菌和表皮葡萄球菌屎肠球菌嗜麦芽寡食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌第15页，课件共125页，创作于2023年2月什么时候使用碳青霉烯类？威胁生命的多重微生物混合感染ICU的严重腹腔内感染致脓毒症，尤其是院内感染气管插管病人发生革兰阴性、院内获得性肺炎中性粒细胞减少症伴发热的单药治疗（高风险患者）第16页，课件共125页，创作于2023年2月β内酰胺酶抑制剂复合制剂克拉维酸盐(与阿莫西林或替卡西林联合）他唑巴坦(与哌拉西林联合)舒巴坦（与头孢哌酮联合）第17页，课件共125页，创作于2023年2月可中和下列细菌产生的β内酰胺酶金葡菌流感嗜血杆菌脆弱拟杆菌大肠杆菌和克雷伯杆菌第18页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类对革兰阴性菌活性好，包括假单胞菌对厌氧菌无活性单药使用对肠球菌无活性单药使用对葡萄球菌和链球菌抗菌活性非常低常与β内酰胺酶联合使用可以起到协同作用第19页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类药物如何选择？庆大霉素常用同类药物中，对肠球菌最有效妥布霉素同类药物中，对假单胞菌最有效与庆大霉素药代动力学相似阿米卡星对一些耐药菌有效常用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染囊性纤维化患者中常用第20页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类药物的副作用肾毒性近端肾小管损害药物浓度超过血清监测最低药物浓度，预测可能的肾毒性耳毒性与髓袢利尿剂联合使用毒性加强耳蜗耳蜗毛细胞毒性高频听力丧失前庭功能：永久丧失第21页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类药物使用方法一天一次减少肾毒性减少耳毒性疗效可能更好用量：5-7mg/kg/day净重第22页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类药物使用时的监测每天一次谷浓度水平：一周两次肌酐水平监测下次用药前6小时（应<1mg/L）无需间隔5个半衰期常规监测峰浓度与谷浓度峰浓度6-8mg/L;谷浓度1-2mg/L第23页，课件共125页，创作于2023年2月何时使用氨基糖苷类肾盂肾炎未形成脓肿的混合感染心内膜炎预防使用和治疗假单胞菌感染联合治疗用于肠球菌和葡萄球菌感染耐药的革兰阴性杆菌第24页，课件共125页，创作于2023年2月喹诺酮类萘啶酸环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星

-加强了对革兰阳性菌的作用-药代动力学改善加强了对革兰阳性/阴性厌氧菌的作用

-广谱抗菌-假单胞菌敏感第25页，课件共125页，创作于2023年2月喹诺酮类药物的药理学喹诺酮类药物消化道吸收好，生物利用度通常超过70%药物在尿、肾脏、前列腺、胆汁、肺和巨噬细胞中的浓度比在血中高在脑脊液中的药物浓度比血中低消除依据半衰期可以一天一次或二次（环丙）主要由肾脏排泄第26页，课件共125页，创作于2023年2月如何使用喹诺酮类药物住院患者的呼吸系统感染腹腔内感染（不是一线或二线药物，可与甲硝唑联合用药）严重革兰阴性感染后的序贯使用药物骨关节感染皮肤和软组织感染（一线抗生素使用后，如邻氯青霉素,克林霉素，头孢氨苄）泌尿系统感染（磺胺类使用后）前列腺炎（磺胺类使用后）第27页，课件共125页，创作于2023年2月如何在氟喹诺酮类药物中进行选择环丙沙星抗假单胞菌活性好，安全性好左氧氟沙星对呼吸道感染有效，其他感染使用较少莫西沙星用于呼吸道感染，半衰期长有一定的抗厌氧菌疗效，但不强第28页，课件共125页，创作于2023年2月大环内酯类红霉素病人耐受性差，药物半衰期短，需要频繁给药阿奇霉素和克拉霉素无上述缺点红霉素可以制成凝胶，乳膏和眼药膏制剂第29页，课件共125页，创作于2023年2月抗菌活性肺炎球菌化脓链球菌金葡菌支原体衣原体立克次体革兰阴性细菌淋球菌百日咳空肠弯曲菌嗜肺军团菌第30页，课件共125页，创作于2023年2月如何使用大环内酯类药物？第一选择社区获得性肺炎百日咳沙眼衣原体感染第二选择化脓性链球菌感染空肠弯曲菌胃肠炎第31页，课件共125页，创作于2023年2月多肽类--万古霉素用于以下敏感细菌感染革兰阳性球菌MRSA凝固酶阴性葡萄球菌青霉素耐药肺炎球菌青霉素耐药肠球菌革兰氏阳性杆菌艰难梭菌(口服治疗)第32页，课件共125页，创作于2023年2月林可霉素类--克林霉素抗菌谱厌氧菌革兰阳性球菌非肠球菌感染副作用艰难梭菌腹泻过敏肝脏毒性可逆的中性粒细胞减少和血小板减少第33页，课件共125页，创作于2023年2月如何使用克林霉素临床使用厌氧菌感染（常常与抗革兰阴性药物联用）口面部感染坏死性肺炎腹腔内感染糖尿病/缺血性足部感染妇产科感染——慢性盆腔炎，手术后革兰阳性菌感染坏死性筋膜炎——高剂量葡萄球菌感染青霉素过敏的产气荚膜杆菌感染第34页，课件共125页，创作于2023年2月硝咪唑类--甲硝唑抗菌谱几乎所有的厌氧菌口服生物利用度大于90%半衰期长（一天二次）副作用胃肠道反应戒酒硫反应周围神经病价格低廉很少产生耐药第35页，课件共125页，创作于2023年2月甲硝唑敏感菌厌氧菌感染艰难梭菌结肠炎贾第虫病滴虫性阴道炎第36页，课件共125页，创作于2023年2月新的抗生素第37页，课件共125页，创作于2023年2月泰利霉素第38页，课件共125页，创作于2023年2月泰利霉素酮内酯类药物(与大环内酯类如克拉霉素相似)一天一次耐受性好对耐大环内酯类肺炎链球菌和化脓葡萄球菌有效耐药产生慢大环内酯类的替代产品第39页，课件共125页，创作于2023年2月泰利霉素的肝毒性在一个三级医疗护理中心使用泰利霉素发生三例严重的肝毒性病例都是原本健康的病人，接受泰利霉素单药治疗，未使用其他药物一例自行恢复一例肝移植一例死亡两例病人病理检查报告提示大片肝脏坏死Clayetal.AnnInternMed.2006Mar第40页，课件共125页，创作于2023年2月加拿大卫生中心建议泰利霉素不能在原有肝脏疾病的患者中使用使用泰利霉素的病人如有肝炎的征象需要立即通知处方医生使用泰利霉素没有出现上述副作用的病人可以继续使用，除非遵医嘱改动第41页，课件共125页，创作于2023年2月加替沙星第42页，课件共125页，创作于2023年2月加替沙星呼吸喹诺酮类药物，加强了对肺链球菌的活性耐药产生慢一天一次口服吸收效果很好适合社区获得性肺炎的住院病人使用第43页，课件共125页，创作于2023年2月加替沙星引起的低血糖2002年4月到2004年3月，有788个病人抗生素治疗30天后出现低血糖综合症，并接受治疗加替沙星比大环内酯类产生低血糖的风险高4倍左氧氟沙星是1.5倍莫西沙星，环丙沙星和头孢菌素没有此风险Park-WyllieetalNEJM2006第44页，课件共125页，创作于2023年2月加替沙星引起血糖升高发现470例病人使用抗生素30天后出现血糖升高，并接受治疗加替沙星发生的风险是大环内酯类的16.7倍其他抗生素未发现此风险两项研究均显示使用加替沙星引起血糖升高的风险与伴或不伴糖尿病无关第45页，课件共125页，创作于2023年2月总结加替沙星可以快速刺激胰岛素释放和缓慢抑制胰岛素合成糖尿病病人中更常见在用药前三天中可以出现低血糖4-10第4-10天出现血糖升高在老年和肾功能不全的病人中更容易出现第46页，课件共125页，创作于2023年2月加拿大卫生中心警告糖尿病病人使用加替沙星是需要严密监测血糖变化用药前三天要特别注意低血糖征象，三天后糖尿病病人或高血糖风险病人需要注意血糖升高征象第47页，课件共125页，创作于2023年2月利奈唑胺第48页，课件共125页，创作于2023年2月利奈唑胺1978年DuPont发现，最初研究的是其抗抑郁作用完全生物合成，因此细菌应该从未接触过只对革兰阳性菌有效，革兰阴性菌会泵出该药，从而产生耐药OC3HHCNOONFON第49页，课件共125页，创作于2023年2月作用机制阻断蛋白合成：与核糖体结合，类似克林霉素和大环内酯类相似结合位点不同由于大多数细菌都有多个这些基因的拷贝，所以突变导致耐药的发生会较慢第50页，课件共125页，创作于2023年2月利奈唑胺的抗菌谱革兰阳性细菌所有的葡萄球菌（MRSA）所有的肠球菌（VRE）其他革兰阳性的需氧菌和厌氧菌Gram-Negatives革兰阴性无活性第51页，课件共125页，创作于2023年2月副作用胃肠道：恶心呕吐，腹泻（6-8%）头痛：6.5%用药2周后会出现骨髓抑制尤其是肾功能衰竭的病人：停药后血小板会回升到正常单胺氧化酶抑制：利奈唑胺相关的5-羟色胺综合症；避免食用奶酪和酒精周围神经病和眼神经病变第52页，课件共125页，创作于2023年2月利奈唑胺的适应症万古霉素耐药的肠球菌其他药物耐药的MRSA感染，且不能耐受万古霉素万古霉素的替代选择第53页，课件共125页，创作于2023年2月替加环素第54页，课件共125页，创作于2023年2月替加环素静脉使用甘氨酰环素(四环霉素家族)与美罗培南的抗菌谱相似，广谱抗菌，除了假单胞菌和变形杆菌MRSA和VRE有效第55页，课件共125页，创作于2023年2月药代动力学半衰期单剂使用后27小时多剂使用后42小时剂量间隔12小时使用严重肝衰竭时需减半使用肾功能不全时无需调整第56页，课件共125页，创作于2023年2月药物相互作用无CYP450活性可能加强华法令的作用（使用时需要加强监测INR）第57页，课件共125页，创作于2023年2月副作用常见呕吐10-20%恶心15-30%腹泻10%无需实验室监测第58页，课件共125页，创作于2023年2月临床使用适应症高度耐药菌感染的腹腔内感染ICU病人使用多种其他抗生素后，可选用的一种强效而昂贵的抗生素第59页，课件共125页，创作于2023年2月††厄他培南第60页，课件共125页，创作于2023年2月厄他培南第一类碳氢霉烯与青霉素可有交叉过敏抗菌谱所有的肠杆菌（除了假单胞菌/不动杆菌）非甲氧西林耐药葡萄球菌厌氧菌，除艰难梭菌链球菌，除肠球菌第61页，课件共125页，创作于2023年2月主要代谢途径80%经尿排泄其中40%是药物原型一天一次第62页，课件共125页，创作于2023年2月肾功能不全患者剂量肾功能不全剂量>30ml/min/1.73m2无-中度1g每天<30ml/min/1.73m2重度或终末期0.5g每天药物药物间相互作用:不抑制CYP450同工酶第63页，课件共125页，创作于2023年2月厄他培南与哌拉西林/他唑巴坦比较(静脉治疗结束时)IAISSIAPI10090807060500EndofIVtherapy(approximately7.8days)

MicrobiologicallyevaluablepopulationEndofIVtherapy(approximately9.5days)

ClinicallyevaluablepopulationEndofIVtherapy(approximately4.8days)

ClinicallyevaluablepopulationResponse(%)92%(n=203)88%(n=193)87%(n=185)88%(n=173)95%(n=163)92%(n=153)Ertapenem1gonceadayPiperacillin/

Tazobactam3.375gevery6hours第64页，课件共125页，创作于2023年2月厄他培南的作用？ICU内的降阶梯治疗中重度社区获得性或健康护理机构相关性感染，如腹腔内感染，糖尿病足，泌尿系统感染，社区获得性肺炎等第65页，课件共125页，创作于2023年2月细菌耐药机制的简短回顾第66页，课件共125页，创作于2023年2月细菌耐药--全球性难题第67页，课件共125页，创作于2023年2月细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制产生β-内酰胺酶(碳青霉烯酶Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出机制(外排泵:OprM等过度表达)靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异)一种或多种机制综合作用Prof.NiYuXin,Dec.30,2005第68页，课件共125页，创作于2023年2月第69页，课件共125页，创作于2023年2月第70页，课件共125页，创作于2023年2月一、外膜孔蛋白减少或丢失细胞内抗生素浓度降低膜孔蛋白(OprD):

第71页，课件共125页，创作于2023年2月细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。膜孔蛋白第72页，课件共125页，创作于2023年2月某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsicallyresistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。

“先天不足”第73页，课件共125页，创作于2023年2月一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。“后天培养”第74页，课件共125页，创作于2023年2月细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性细菌产生的灭活酶主要有：

β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶

MLS钝化酶二、产生灭活酶第75页，课件共125页，创作于2023年2月由细菌产生的能够降解β-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶β-内酰胺酶至今，已发现β-内酰胺酶有四百多种

第76页，课件共125页，创作于2023年2月超广谱-内酰胺酶（ESBLs）高产AmpC酶碳青霉烯酶最主要的耐药因素对-内酰胺抗生素造成威胁-内酰胺酶临床上最重要的-内酰胺酶第77页，课件共125页，创作于2023年2月ESBLs的分类根据基因同源性不同分为：TEM型80SHV型46CTX-M型37OXA型18其它型20http:///studies/webt.htm.CTX-M-1组CTX-M-2组CTX-M-8组CTX-M-9组第78页，课件共125页，创作于2023年2月是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类中属于2be类酶。超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum-lactamases，ESBLs）第79页，课件共125页，创作于2023年2月肺克大肠杆菌其他克雷伯菌（产酸）拘橼酸杆菌,肠杆菌属M.morganii,变形杆菌(奇异）,

沙门菌粘质沙雷菌,志贺菌绿脓杆菌,鲍曼不动杆菌,洋葱博克菌,霍乱弧菌,

C.ochracea,副流感嗜血杆菌产ESBLs的细菌第80页，课件共125页，创作于2023年2月头孢菌素酶大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶，通常这种酶可已不表达或表达水平很低，但在有β-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。第81页，课件共125页，创作于2023年2月其分子量大约为39000左右其等电点大多≥9.0能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制头孢菌素酶第82页，课件共125页，创作于2023年2月低基础水平持续表达低基础水平和高诱导产生高基础水平持续表达表型分类第83页，课件共125页，创作于2023年2月首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、替莫西林、对其敏感的非β－内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类）常规的青霉素类、三代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂和β－内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效正在研究中的特异性AmpC酶抑制剂如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和Ro48-1220等虽然体外效果不错，但距临床应用还有一定时间。产AmpC酶菌株感染的抗生素选择第84页，课件共125页，创作于2023年2月指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类β内酰胺酶分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶。碳青霉烯酶

第85页，课件共125页，创作于2023年2月天然来源碳青霉烯酶嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其来源可分为第86页，课件共125页，创作于2023年2月氨基糖苷类钝化酶分为：磷酸转移酶（APH）乙酰转移酶（AAC）核苷转移酶（ANT）氨基糖苷类钝化酶作用机制：

三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。氨基糖苷类耐药第87页，课件共125页，创作于2023年2月三、靶位改变第88页，课件共125页，创作于2023年2月主要抗菌药物作用靶位-内酰胺类青霉素结合蛋白（PBP）氨基糖苷类核糖体30S亚基大环内酯类核糖体50S亚基氟喹诺酮类DNA旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ糖肽类D-丙氨酰D-丙氨酸四环素类核糖体50S亚基

第89页，课件共125页，创作于2023年2月氟喹喏酮的耐药机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星氟喹喏酮第90页，课件共125页，创作于2023年2月糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。主要耐药机制：VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。耐万古霉素的肠球菌（VRE）第91页，课件共125页，创作于2023年2月大环内酯类的耐药机制核糖体靶位点的改变:erm编码，高耐;法国、西班牙、中国主动外排泵:

mef

编码，低耐

，加拿大、美国、修饰酶第92页，课件共125页，创作于2023年2月四、主动外运

有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。第93页，课件共125页，创作于2023年2月注：1:wild-typeexpressionlevel;2:knockoutmutation;3:overexpressionTabelEffectsofOprDexpressionlevelsonsusuceptibilitiesofcarbapenemsandotherantimicrobialagents第94页，课件共125页，创作于2023年2月耐药机制:铜绿假单胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜外排泵(MexB)膜孔蛋白第95页，课件共125页，创作于2023年2月EswaranJetalCOSB200414:741-7外排系统引起的碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌和不动杆菌泵接合点孔隙迄今为止已有描述的:铜绿假单胞菌有6RND外排系统不动杆菌有2RND外排系统铜绿假单胞菌细胞外外膜内膜周质胞液目前在结构生物学上的看法第96页，课件共125页，创作于2023年2月外排泵系统引起的美罗培南耐药铜绿假单胞菌

MexAMexB-OprM青霉烯类头孢烯类美罗培南氟喹诺酮类四环素大环内酯类氯霉素TMP-SMX利福平夫西地酸MexCMexD-OprJ喹诺酮类青霉素(非羧苄青霉素)头孢烯类(非头孢他定)美罗培南四环素氯霉素新生霉素生物杀菌剂MexXMexY-OprJ喹诺酮类青霉素(非羧苄青霉素)头孢烯类(非头孢他定)

美罗培南四环素氯霉素氨基糖甙类第97页，课件共125页，创作于2023年2月外排泵系统引起的美罗培南耐药不动杆菌AdeDE阿米卡星喹诺酮类头孢他定美罗培南四环素氯霉素红霉素利福平ChauSLetal.AAC2004;48:4054-5细胞外周质胞液第98页，课件共125页，创作于2023年2月

是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。其生化组成为藻酸盐多糖和蛋白复合物。菌膜可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体五、细菌生物被膜（Biofilm）第99页，课件共125页，创作于2023年2月生物被膜第100页，课件共125页，创作于2023年2月细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生高度耐药性，原因有细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用第101页，课件共125页，创作于2023年2月其他耐药机制缺乏自溶酶替代途径酶的过量产生等第102页，课件共125页，创作于2023年2月细菌共同耐药、交叉耐药和多重耐药问题第103页，课件共125页，创作于2023年2月Plasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-lactamase

E.coli&Klebsiellaspp.E.coliorKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBD第104页，课件共125页，创作于2023年2月TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmidConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD第105页，课件共125页，创作于2023年2月第106页，课件共125页，创作于2023年2月交叉耐药的机制:假单胞菌属喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.第107页，课件共125页，创作于2023年2月绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失；生物膜；外膜蛋白高频突变等多药泵出系统，至少有17种多药泵

MexAB-OprMMexXY-OprM MexCD-OprMMexEF-OprN产生多种B-内酰胺酶广谱酶，产ESBLs（OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5）

头孢菌素酶：ACE1-4,AmpC碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等

第108页，课件共125页，创作于2023年2月不同耐药机制对各类抗生素的影响

铜绿假单胞菌

机制 影响抗生素敏感性

头孢他啶泰能

美罗培南喹诺酮

高产AmpC酶

R -

- -OprD缺失 - R r -MexAB-OprM↑ r/R - r RMexCD-OprJ↑ r/R - r r/RMexEF-OprN↑ r/R r r r/RMexXY-OprM↑↑ r/R - r r/ROprD缺失+泵出

R R R R碳青霉烯酶

R R R -r:susceptibilityreduced;R:resistanceusuallyconferred;RR:naturalresistanceofP.aeruginosaincreasedtothesedrugs;-:noeffectonMICsDavidM.LivermoreJAC:2001,47:247-250第109页，课件共125页，创作于2023年2月铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药比较亚胺培南美罗培南外膜蛋白OprD缺失耐药敏感性降低；低水平耐药外排泵上调没有作用敏感性降低最大每日剂量3-4g6-12g选择耐药的性质仅对碳青霉烯类若有外排泵参与则对多数抗生素发生耐药第110页，课件共125页，创作于2023年2月一个重要的概念：附加损害第111页，课件共125页，创作于2023年2月附加损害!第112页，课件共125页，创作于2023年2月“抗菌治疗的附加损害”“附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.第113页，课件共125页，创作于2023年2月附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力第114页，课件共125页，创作于2023年2月耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长第115页，课件共125页，创作于2023年2月共选择的一般机制对X敏感

(MIC<8mcg/ml)对X耐药(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML对Y耐药

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素第116页，课件共125页，创作于2023年2月SelectionofresistantmutantsbyantibioticexposureClonalspreadofresistantstrainsamonghospitalizedpatientswithinandbetweeninstitutionsTransferofgeneticdeterminantsofresistancebetweenbacterialstrainsSelectionofmutantswithcross-resistancetootherantibioticclasses耐药产生和播散的重要因素

第117页，课件共125页，创作于2023年2月附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌第118页，课件共125页，创作于2023年2月抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素第二代碳青霉烯类喹诺酮和三代头孢菌素第119页，课件共125